Лимфом на Ходжкин

Лимфомът на Ходжкин е злокачествено новообразувание в лимфоидните тъкани, придружено от наличието на анормално големи клетки на Рид-Березовски-Щернберг, които се откриват чрез микроскопско изследване на засегнатите лимфни възли. Заболяването принадлежи към доста голяма и хетерогенна група. Основните етиологични фактори не са изяснени напълно, но е изследвана зависимостта от вируса на EBV..

Патологията може да се появи на всяка възраст, но най-често се среща при пациенти 20–29 и по-големи от 55 години. Мъжете са по-податливи на болестта..

Симптоми и клинично представяне на лимфом на Ходжкин

По правило заболяването започва с увеличаване на лимфните възли (обикновено цервикални или надклавикуларни). В резултат на увреждане на лимфната тъкан, първият признак на лимфома на Ходжкин може да е проблеми с дишането или кашлица поради натиск върху белите дробове. Възлите могат спонтанно да намаляват и да се увеличават по размер, което значително усложнява диагнозата.

При малка група пациенти се наблюдават следните симптоми:

  • повишаване на температурата;
  • нощно изпотяване;
  • загуба на апетит;
  • отслабване.

Понякога е възможно проявление на сърбеж на кожата и болка в засегнатите възли. Последният симптом е особено характерен след пиене.

В по-късните стадии на Ходжкиновия лимфом се засягат вътрешните органи - далакът (в 35% от случаите), черният дроб (5%), белите дробове (10-15%) и костният мозък (20-40%). В резултат на нарушение на клетъчния имунитет често се развиват инфекции: най-често това е вирус на херпес и кандидоза.

Диагноза на Ходжкинов лимфом

Основният критерий за поставяне на диагноза е идентифицирането на патологично променени клетки на Рийд-Березовски-Щернберг при биопсия от лимфни възли. За идентифициране на патологията се предписват и съвременни методи за изследване - ултразвуково сканиране, компютърно или магнитен резонанс. Ако се установи лимфом на Ходжкин, ще е необходимо потвърждение на диагнозата..

Сред необходимите методи най-често се използват:

  • хирургична биопсия;
  • подробно вземане на история;
  • цялостен физически преглед;
  • лабораторни изследвания;
  • радиография;
  • миелограма.

За определяне на стадия на заболяването се предписват лапаротомия и спленектомия.

Лечение на Ходжкинов лимфом

Към днешна дата се използват няколко вида лечение. Това са на първо място методи за лъчева терапия, химиотерапия и тяхното съчетание. Понякога се извършва трансплантация на костен мозък. На етапи 1 и 2 от лимфома на Ходжкин, лечението е ограничено до облъчване в дози от 3600 до 4400 cGy, което позволява постигане на до 85% от ремисиите. Въздействието е насочено и е насочено само към отделни групи лимфни възли. За предотвратяване на излагане на съседни органи се използват специални защитни филтри..

Химиотерапията за лимфом на Ходжкин може да се проведе по различни схеми, по-специално BEACOPP с блеомицин, етопозид, доксорубицин (адриамицин), циклофосфамид, винкристин (онковин), прокарбазин, преднизолон с продължителност до 2 седмици. Комбинацията с радиационно облъчване се счита за най-ефективната, което прави възможно постигането на дълги 10–20-годишни периоди на ремисия при повече от 90% от пациентите, което е еквивалентно на пълно излекуване. По правило при повечето пациенти с лимфом на Ходжкин първият курс на терапия се провежда в болница, а след това, в случай на добра поносимост на лекарствата, в амбулаторна база.

Генетични фактори за възникване на лимфом на Ходжкин

Наследствената предразположеност при пациенти с Ходжкинов лимфом се установява в приблизително 1%. Братята и сестрите в семейството имат приблизително 4-8 пъти повишен риск от развитие на патология.

Повечето от данните за генетичната предразположеност са получени при изследването на несклерозиращия тип неоплазма - доказано е, че тя е най-наследствена. Смята се, че най-информативният маркер на генома в засегнатите клетки с Ходжкинов лимфом е LMP1 генът.

Пресцентър

Лимфом на Ходжкин

А. В. ПИВНИК, д.м.н., професор, Н.Н. ШАРКУНОВ, Федерална държавна бюджетна институция "Хематологичен научен център" на Министерството на здравеопазването на Русия, Москва

Прегледната клинична статия предоставя информация за патогенезата, диагнозата и лечението на лимфома на Ходжкин, изследва ранната диагноза, подчертава ролята на ранните морфологични изследвания, методите на радиационна диагностика, необходимостта от създаване на посадъчен материал при млади мъже преди започване на химиотерапия, значението на стриктното спазване на стадирането и изясняване на факторите на прогнозата. стриктно спазване на програмите за лечение.

Лимфом на Ходжкин (болест на Ходжкин, лимфогрануломатоза) - група заболявания на лимфоидната тъкан, включваща поне класическия ходжкинов лимфом и нодуларния тип разпространение на лимфоидите. Класическият лимфом на Ходжкин (HL) е моноклонален тумор, чийто субстрат са клетките на Березовски-Рид-Щернберг (BRS) и Ходжкин, които произхождат от В клетките на зародишния център на фоликула. Те съставляват около 1% от общата маса на туморната тъкан, състояща се от реактивни, нетуморни Т- и В-лимфоцити, смесени с гранулоцити и макрофаги..

ХЛ е описан за първи път през 1832 г. от Томас Ходжкин като "заболяване, при което са засегнати лимфните възли и далака". След 23 години С. Уилкс нарече това състояние болестта на Ходжкин, след като изучи случаите, описани от Т. Ходжкин и добави към тях 11 свои собствени наблюдения. Терминът "лимфогрануломатоза" е въведен през 1904 г. на VII конгрес на немските патолози във Виена. През 2001 г. СЗО одобри името лимфом на Ходжкин в класификацията на лимфомите..

В Руската федерация общият брой на първите случаи на лимфогрануломатоза е около 3,5 хиляди души годишно. Откриват се 2 основни пика на честотата на ХЛ: първият се проявява на 15–35 години, вторият се наблюдава след 60 години; съотношението мъж / жена е приблизително равно. В централна Русия честотата на ХЛ е около 2,5 на 100 хиляди души годишно. В Москва и Московския регион с население от около 20 милиона души броят на случаите може да бъде около 500 души годишно.

Етиологията на заболяването не е известна. Ролята на вируса на Epstein-Barr при появата на болестта е внимателно проучена..

Следните проблеми се разглеждат в патогенезата на HL. Морфологичният субстрат на заболяването представлява малък брой туморни клетки в туморната маса, който се състои главно от реактивни Т клетки, по-специално CD4 +. Цитокините, секретирани от тези клетки в отговор на тумора, определят клиничните В-симптоми на заболяването, както и структурата на тумора, нахлуващ в съседни тъкани..

СМ. Aleschenko et al. идентифицирани групи гени, свързани с лоша прогноза - резистентност към терапия и рецидивиращи по време на курса на химиотерапия (PCT).

Като цяло патогенезата на HL може да се разглежда като поредица от последователни събития: пациент с HL получава един неблагоприятен признак на вероятността от развитие на HL от всеки от родителите, ставайки хомозиготен за този признак. Родителите на пациент с HL предават HLA-DR черта, която се открива чрез специфичен набор от HLA-DR маркери. Гените на HLA-DR са разположени на късото рамо на 6-та хромозома.

Според Алещенко при някои пациенти с HL идентифицирани генетични маркери. Тя изследва 112 пациенти с HL, наблюдавани в отделението за химиотерапия на хематологични заболявания и интензивно лечение (GIIT) на SSC ​​RAMS от 1996 до 2000 г. Проучени са геномни ДНК проби от лимфоцити на периферна кръв. Показано е, че има положителна връзка между развитието на HL и наличието на Cw7 и DRB1 * 11 гени. За носители на специфичност DRB1 * 07 бе открита значителна негативна връзка с чувствителност към HL. Намалява рискът от развитие на HL в млада възраст за индивиди със специфичност на DRB1 * 01 в генотипа на HLA. Установено е увеличение на честотата на общите HLA-специфични особености за І клас при родителски двойки с болно дете. Стойността на този показател е съответно 100% срещу 60%. Генът DRB1 * 04 се асоциира при пациенти с HL с постигане на пълна ремисия - честотата на DRB1 * 04 в групата на пациентите в ремисия 5 или повече години (20%) е по-висока от честотата на тази специфичност в групата пациенти, рефрактерни към РСТ от първа линия (8%) [1], При пациенти с рискови фактори, според системата на немски автори Hasanklever и Walker Diel, въз основа на наблюдението на почти 6 хиляди пациенти с HL (мъже, над 45 години, заболяване на IV стадий, ниво на хемоглобин по-малко от 105 g / l, левкоцитоза над 16x10 / * 9 лимфопения

Интересно е да се проучи полиморфизмът на гените, отговорни за метаболизма на цитостатичните лекарства, тъй като в някои случаи с ниска активност на съответните ензими не получаваме антитуморен ефект, с повишена активност на ензимите се наблюдават прояви на прекомерна токсичност. Може би полиморфизмът на гените на HLA-DR системата и генетичните механизми на лекарствена резистентност са взаимосвързани.

Изучаването на изолирани RBS клетки разкри глобални механизми, които потискат специфичната експресия на В-клетъчни гени. Показано е нарушение на активността на рецептора на тирозин киназа в BRS клетки с класическия вариант на LH и в по-малка степен с варианта на лимфоцитна разпространение. Тази констатация е уникална за HL и може да допринесе за по-успешна химиотерапия [2].

Нашите наблюдения на пациенти с ХЛ с ХИВ инфекция разкриват много интересен проблем. При изследване на кривите на заболеваемост от заразени с ХИВ пациенти с различни заболявания в продължение на 15 години преди началото на силно активна антиретровирусна терапия (HAART) (1981–1996) и през същото време след въвеждането на HAART (1996 до днес), се оказа, че лявата част от графиката честотата на злокачествените лимфоми, включително първичен лимфом на ЦНС и сарком на Капоши, се е увеличила 168 пъти в сравнение с незаразена популация! Честотата на HL и солидни тумори преди началото на HAART не се различава от тази при здрава популация (2,5 на 100 хиляди от населението). Напротив, в дясната половина на графиката (т.е. след началото на HAART) кривите на първите две заболявания рязко намаляват, първичният лимфом на ЦНС и саркома на Капоши стана много рядък. Честотата на солидните тумори не се е променила. Интересен факт беше увеличаване на честотата на ХЛ до 8 пъти със старта на HAART! Това означава, че прилагането на HL като заболяване изисква поне наличието на CD4 + лимфоцити. Продължителният мониторинг на пациенти с HL с HIV инфекция показа, че HL в тази група пациенти може да се излекува по-добре, отколкото при неинфектирани пациенти: бърза регресия на симптомите, способността да се постигне лечение за груби нарушения на протокола за лечение във времето (прекалено дълги интервали между курсовете на PCT). Тези два факта, получени чрез пряко наблюдение и лечение на пациенти с HF с HIV инфекция, се нуждаят от научно обяснение, което все още не е на разположение..

Известен възпалителен имунологичен синдром на възстановяване при заразени с ХИВ пациенти (Имунна реконституция Възпалителен синдром - IRIS) - появата на нови или обостряне на лекувани преди това инфекциозни или неинфекциозни заболявания на фона на положителен имунологичен и вирусологичен отговор на HAART. Той е проучен за туберкулоза и гъбични инфекции при пациенти, заразени с ХИВ. Оказа се, че при комбинация от туберкулоза и ХИВ инфекция, появата на HAART с увеличение на CD4 + клетки води до рязко влошаване на хода на туберкулозата и, напротив, първоначалното лечение на туберкулозата с последващо добавяне на HAART не е придружено от развитието на IRIS. CD4 + клетките са необходими за осъществяването на туберкулозния процес. Наблюдаваме подобна картина с увеличаване на честотата на HL в началото на HAART. Разглеждането на този феномен в рамките на IRIS заслужава внимателно проучване. Ако туберкулозата в случай на IRIS, етиологичният фактор е микобактерии, тогава при HL един от етиологичните фактори може да бъде вирусът на Epstein-Barr.

В смесено-клетъчния вариант на HL, който преобладава при заразени с ХИВ пациенти, геномът на вируса на Epstein-Barr често се намира в генома на туморните клетки.

Характеристиките на характера и личността на пациентите с HL ни принудиха да се обърнем към неврофизиолозите, което доведе до сътрудничество със специалисти по протеинова биохимия.

В творбите на А.А. Karelina et al. [3] беше показано, че еритроцитът е „ендокринна жлеза“, която секретира хемоглобин (Hb) верижни пептиди с различна дължина във външната среда. Обикновено и при няколко проучени заболявания (травматични мозъчни наранявания, съдови лезии на мозъка и др.), По време на краткосрочното култивиране на червените кръвни клетки се наблюдава процесът на разцепване на глобинови вериги. В този случай са открити къси пептиди с дължина от 50 аминокиселинни остатъци, които се освобождават през порите на еритроцитната мембрана. LH разкри, че пептидните фрагменти са по-къси (30 аминокиселинни остатъци от алфа веригата на хемоглобина), но механизмът на това явление все още не е проучен..

По-рано в работния пакет на акад. V.T. Иванова и др., А.А. Karelina et al. [3, 4] беше показано, че късите пептиди притежават действието на невропептидите, причинявайки по-специално хибернация на някои животни (мечки). Причината за тези експерименти бяха клиничните наблюдения на хематолозите за проявление на по-висока нервна активност при пациенти, страдащи от HL. A.V. Beer et al. [5] отбеляза особените черти на личността на тези пациенти: емоционална студенина, упоритост, секретност. Беше отбелязано, че характерологичните особености на пациенти с HL ясно се проявяват при майките на болните. До една трета от пациентите с HL категорично отказват препоръчителната полихимиотерапия и лъчева терапия, което води до смъртта на пациентите в следващите години.

В резултат на обсъждането на тези психологически характеристики на пациенти с HL с психолози и психиатри беше заключено, че пациентите с HL се характеризират с особеност, отбелязана по-рано при пациенти със злокачествени тумори, а именно инфантилност - отказ да се приеме съществуването на болестта.

Психиатрите отбелязват граничните състояния и значително увеличение на броя на истинската шизофрения сред пациенти с ХЛ.

По този начин се натрупват все повече данни за етиотропния ефект на вируса на Epstein-Barr при субект с широк фон от различни събития, като наличието на гени, свързани с лоша прогноза на HLA системата, наличието на къси пептиди и фактите за техния онкогенен ефект (O.N.Blishchenko et al. ), наличието на достатъчен брой CD4 + Т-лимфоцити [6, 7].

Морфологични варианти на HL

Различават се следните морфологични варианти на лимфогрануломатоза (класификация на СЗО, 2008):
Лимфом на Ходжкин, нодуларен тип преобладаване на лимфоиди.
Класически лимфом на Ходжкин:

• класически лимфом на Ходжкин, преобладаване на лимфоиди (C81.0 според ICD);
• класически лимфом на Ходжкин, нодуларна склероза (C81.1);
• класически лимфом на Ходжкин, смесеноклетъчен (C81.2);
• класически лимфом на Ходжкин, изчерпване на лимфоидите (C81.3).

При диагнозата обикновено един от увеличените периферни лимфни възли се подлага на биопсия. В случай на уголемяване само на интраторакални или коремни лимфни възли или далак, се извършва диагностична торакотомия и лапаротомия или спленектомия.

При първоначалния преглед липсата на общи симптоми (така наречените В-симптоми на активността на заболяването) се определя като А-стадий на заболяването.

Този етап е коварен от отсъствието на сериозни симптоми на заболяването, което се проявява само с увеличаване на един лимфен възел, например надклавикуларно вляво. Пациентите и семейството му пренебрегват факта на уголемяването на лимфния възел, както и неговия постоянен растеж. Често пациентът първо се появява пред лекар с масивна периферна лимфаденопатия, развиваща се през годините на заболяването. Подходящо е да се разграничат няколко периода в „маршрута“ на пациента: откриване на увеличен лимфен възел - вижте лекар - биопсия на лимфен възел - началото на терапията. Често времето между тези събития се изчислява в месеци и години. И така, пациентът отива при лекаря много месеци или 1-2 години след първото откриване на увеличен, безболезнен надклавикуларен лимфен възел. Процесът на преглед може да отнеме много месеци, когато пациентът заобикаля много специалисти и преминава огромно количество ненужни тестове и често напуска болницата, понякога завинаги, при раздразнение от прокрастинация. По време на първоначалното лечение на пациента и запознаване с медицинските документи, лекарят често обръща вниманието на пациента, за да изчисти признаци на увеличение на медиастинума на флуорограма, направена от 1 година до 3 години. Това се дължи на лошата организация на грижите. Така че отговорът според флуорограмата, направена в областния туберкулозен диспансер, който разкри увеличаване на размера на медиастинума, може да бъде загубен при изпращане в областната клиника. Лекарят смята, че флуорограмата е нормална и следователно не причинява пациента и е сигурен, че след като обаждането от лекаря не последва, тогава няма причина за притеснение. Кардиолог, който се консултира с пациент относно предполагаем сърдечен дефект, отхвърля диагнозата му, но не насочва пациента към онколог, въпреки че увеличението на размера на медиастинума спешно изисква това. По искане на хематолога, препаратите за биопсия и блоковете на предварително отстранения лимфен възел се правят от раменете на пациента: препаратите се губят, блокът не е наличен, важен материал не е запазен. Накрая, след биопсия, потвърждаваща диагнозата HL, пациентът пристъпва към лечение.

Уголемените лимфни възли са локални симптоми на HL, най-често това са периферни лимфни възли над диафрагмата (субмандибуларни, шийни, надклавикуларни, аксиларни, медиастинални лимфни възли). Идентифицирането на увеличени лимфни възли на нетипични места - по протежение на невро-съдовия сноп на рамото, в кубиталната ямка, в лумбалната област или екстранодална локализация (млечна жлеза, меки тъкани) - винаги показва напреднал стадий на HL и неблагоприятна прогноза. В тези случаи се прави диференциална диагноза между нетуморни и туморни лезии на лимфните възли. Лезиите в ЦНС са изключително редки, наблюдавахме един възрастен пациент с HL с мозъчни симптоми и обемни мозъчни увреждания, доказани с ЯМР. Не забравяйте да изключите диагнозата на странична киста на шията, често симулираща HL. Увеличение на размера на далака обикновено се открива по време на първоначалния преглед, той е плътен, гладък, палпиран под ръба на реберната арка с няколко сантиметра. Понякога спленомегалията може да бъде масивна, достигайки маса от 1 кг или повече. По-често малката спленомегалия се открива чрез ултразвук на корема, надвишаващ нормалния размер 11х4 см. Значително увеличение на размера на черния дроб потвърждава етап IV на заболяването, което се открива рядко. При HL се отбелязва появата на B-симптоми: температура 38 ° C в продължение на няколко седмици, обилно изпотяване с необходимостта от смяна на постелки, загуба на тегло от 10% през последните 6 месеца. Сърбежът е изключен от тези признаци, но това е прогностичен признак, който подобно на хипереозинофилия, надвишаваща 10-15% в общия кръвен тест, определя ефекта от терапията и появата на рецидиви..

Диференциална диагноза се поставя с ракови метастази, тумори на главата и шията, включително карцином на носоглътката, тумор на Шнитке, тумори на щитовидната жлеза, тумори на слюнчените жлези, както и тумори от други локализации - тумори на гърдата, стомашно-чревния тракт, гениталиите, екстремистките зародишни тумори. Нетуморни заболявания включват: вирусни лимфаденопатии, предимно инфекциозна мононуклеоза, в тези случаи човек не трябва да се втурва в биопсия на лимфни възли, като наблюдава пациента в продължение на няколко седмици. Също така не трябва да се забравя за бактериалния лимфаденит, обикновено с одонтогенен произход. В тези случаи на пациента трябва да се предписва орална санитария, лечение с антибиотици и пациентът да бъде наблюдаван в продължение на няколко седмици. Все по-често с биопсия на цервикалните и надклавикуларните лимфни възли се наблюдава туберкулоза. Наблюдавахме пациенти с цервикална лимфаденопатия с локализация на сифилитичен шанкър върху сливицата и устната. За 1 седмица работа трябваше да получим заключения за биопсия на лимфните възли в тази област с диагнозите: меланома без пигмент, саркома на Капоши, болест на Гоше, туберкулозен лимфаденит.

Диагнозата на HL винаги се прави морфологично - според резултатите от биопсия на лимфния възел, далака или друга засегната тъкан. Изследването включва описание на хистологични секции, оцветени с хематоксилин-еозин под светлинна микроскопия. Неприемлива диагноза е цитологичният анализ на фина игла биопсия с пункция, получен чрез пункция на лимфен възел.

Лимфогрануломатозата не се диагностицира въз основа на рентгенологично изследване. Диагнозите на HL не са приемливи според „характерната клинична картина и характерна рентгенологична картина“. През последните години се оказа, че този стандартен класически метод е недостатъчен за подробна характеристика на HL вариантите. Така наречените преходни лимфоми - сиви зони бяха третирани като HL, третирани като HL, но резултатите от терапията бяха незадоволителни. Това се отнася за такива форми на лимфоми като анапластични В- и Т-лимфоми, В-едроклетъчен лимфом, медиастинален В-клетъчен лимфом със склероза..

Морфолозите въведоха нови методи за изследване, без които съвременна диагноза на лимфома, HL често е била недостижима. Въведени са анти-CD антитела - имунни маркери, които конкретно подчертават характерните клетки на всеки вариант на лимфома. Молекулярно биологичните методи, използващи единична изолирана туморна клетка, позволяват да се проучи подробно генома на туморните клетки. Комплексните изследвания (микроскопични светлинни, имунохистохимични, молекулярно биологични) позволяват да се направи патоанатомично заключение за конкретен пациент [8]. Резултатите от тези методи на изследване, проведени при няколко хиляди пациенти с лимфоми, са основата за класификацията на злокачествените заболявания на хематопоетичната и лимфоидната тъкан, предложена от СЗО през 2008 г..

След приключване на тези изследвания се извършва стадиране, за да се определи степента на увреждане на лимфната тъкан, т.е. етапът на HL се установява.

Класификация по Етап (Ann. Arbor, 1971, допълнено от Costwolds, 1989)

Увреждане на една лимфна зона или един лимфоиден орган (далак, тимус, Valdeiro пръстен) или един не-лимфоиден орган

Поражението на 2 или повече лимфни зони от едната страна на диафрагмата (увреждане на порталните лимфни възли от двете страни на диафрагмата се нарича етап II); локализирана лезия само на един нелимфоиден орган или тъкан (например гръдна стена) по протежение на едната страна на диафрагмата (IIE). Броят на засегнатите анатомични зони се обозначава с арабската цифра, долен индекс (II 3)

Увреждане на лимфните зони от двете страни на диафрагмата (III), което може да бъде придружено от увреждане на далака (III S) или локална лезия по протежение само на един нелимфоиден орган / тъкан или и двете (IIISE).
III 1 с увреждане на далака, портални или портални лимфни възли или без него

III 2 с поражението на парааортни, илиачни и мезентериални лимфни възли

Дифузна или дисеминирана лезия на нелимфоиден орган (или тъкан) със или без засягане на лимфни възли

Допълнителни обозначения, обозначени с всеки етап

Лимфом на Ходжкин

Информация за родители

Лимфом на Ходжкин (болест на Ходжкин или лимфогрануломатоза) - злокачествено заболяване на лимфната система.

Причини за развитие

Лимфомът на Ходжкин (HL) възниква поради злокачествена промяна (мутация) на B-лимфоцитите ov. В-лимфоцитите са бели кръвни клетки в кръвта, които се намират главно в лимфната тъкан. Следователно лимфомът на Ходжкин може да се развие навсякъде, където има лимфна тъкан, а може да засегне и други органи (черен дроб, костен мозък, бели дробове и / или далак).

преобладаване

  • Лимфомът на Ходжкин заема 5-то място в структурата на заболеваемостта при деца и юноши и е 5-7%.
  • Честотата на лимфогрануломатозата в Русия е 0,8 на 100 хиляди деца.
  • Най-често болни деца и юноши над 11 години.
  • В детска и юношеска възраст момчетата се разболяват малко по-често от момичетата, съотношението на пола е 1,6: 1 (момчета: момичета).

Форми

Морфологичният субстрат на тумора са клетките на Березовски-Стенберг-Рийд, но броят им в туморната тъкан рядко надвишава 10%. Вторият вариант на клетките са клетките на Ходжкин, които са провариант на клетката Березовски-Стенберг-Рид. Различават се пет форми на Ходжкинов лимфом в зависимост от това как изглежда туморната тъкан под микроскоп..

  • Вариант на болестта на Ходжкин с преобладаване на лимфоцитите е 5-6% от всички случаи на HL. Клетките Березовски-Стенберг-Рид са много малко.
  • Вариантът на смесените клетки се диагностицира при три четвърти от пациентите. Клетките Березовски-Стенберг-Рид и клетките на Ходжкин се намират в достатъчни количества.
  • Лимфоцитно изчерпване - най-редкият морфологичен вариант на тумора (под 1%).
  • Най-често срещаният вариант на Ходжкинов лимфом с нодуларна склероза.
  • С преобладаване на нодуларен лимфоид тъканта на лимфния възел се замества изцяло или частично от инфилтрат от нодуларната структура, често комбиниран със зони на дифузен растеж.

Клинични етапи

Клиничният стадий се определя според класификацията на Ан Арбър (1971), допълнена от препоръките, приети в Котсуолд (1989):

Етап I - поражението на една или две групи лимфни възли (I) или един нелимфатичен орган (или тъкан) - (IE);

II етап - поражението на две или повече лимфни зони от едната страна на диафрагмата (II) или засягане на един нелимфатичен орган (или тъкан) и една (или повече) лимфни зони от едната страна на диафрагмата (IIE), увреждане на далака (IIS);

III стадий - увреждане на лимфната система от двете страни на диафрагмата (III), което може да се комбинира с локализирано засягане на един нелимфатичен орган или тъкан (IIIE), или с участието на далака (IIIS), или увреждане и на двете (IIIES);

Етап IV - обща лезия на един или повече нелимфни органи (бели дробове, плевра, перикард, костен мозък, кости и др.) Със или без засягане на лимфните възли.

На фиг. 1 показва засегнатите области с Ходжкинов лимфом.

Фиг. 1. Лезии при болестта на Ходжкин

Симптоми

Първият и най-характерен симптом на Ходжкиновия лимфом е увеличен лимфен възел. Лимфните възли обикновено са безболезнени, плътни, подвижни, често под формата на конгломерати (напомнящи на „торба с картофи“). Най-често увеличените лимфни възли могат да се видят на шията (фиг. 2), в подмишниците, до ключицата, в слабините или едновременно на няколко места. Лимфните възли също могат да се увеличат там, където не могат да се усетят, например в гърдите, корема, в областта на таза.

Фиг. 2. Увреждане на шийните лимфни възли в лимфома на Ходжкин.

Ако увеличените лимфни възли са в гърдите (медиастинум) (фиг. 3), може да се появи кашлица или задух.

Понякога черният дроб и далака се увеличават (в медицинската практика това се нарича хепатомегалия и спленомегалия).

Увреждането на ЦНС може да се развие при напреднали случаи на лимфом на Ходжкин.

Увреждане на костите: по-често се засягат прешлени, тазобедрените стави.

Засягане на костния мозък се среща в 5-10% от случаите на болестта на Ходжкин.

При деца могат да се появят общи симптоми на заболяването: повишаване на телесната температура над 38 ° C за три дни без признаци на инфекциозни заболявания, силно нощно изпотяване, загуба на тегло над 10% през последните 6 месеца без видима причина, умора, слабост, сърбеж по цялото тяло. В медицинската практика тези симптоми се наричат ​​B-симптоми и се означават с буквата "B", те се използват при определяне на стадия на заболяването.

За стадиране трябва да се вземе предвид биологичната активност на заболяването. Той се определя въз основа на два или повече от следните показатели: СУЕ ≥ 30 мм / час; фибриноген ≥ 4 g / l; албумин ≤ 40%; CRP (++ и повече); брой на белите кръвни клетки ≥ 12x10 / l; алфа-2-глобулин ≥ 12%

Диагностика

Ако след обстоен преглед педиатърът открие признаци на Ходжкинов лимфом, тогава той сезира за специализирана болница (клиника по детска онкология и хематология).

В болницата се извършват:

  • Изследване на засегнатата тъкан. Основният метод за диагностициране на лимфом е биопсия (хирургично отстраняване на засегнатия лимфен възел или тъкан и изследване на материала под микроскоп). Според резултатите от изследването на тъканната проба е възможно да се определи точно дали детето е болно от лимфом на Ходжкин и ако да, какъв тип.
  • Анализ на разпространението на заболяването в организма. След установяването на диагноза е необходимо да се установи колко болестта е успяла да се разпространи в тялото и какви органи е успяла да засегне. За целта се извършва ПЕТ-КТ на цялото тяло с глюкоза. Според индикациите се извършва изследване на костен мозък (трепан-костно-мозъчен мозък при пациенти с IV, IIB-IV стадий), остеосцинтиграфия и ЯМР за костни лезии.
  • Ако има анамнеза за сърдечно-съдови заболявания, се чува сърдечно шумолене, извършва се LVEF (функция на изтласкване на лявата камера).

Фиг. 3. Увреждане на интраторакалните лимфни възли в лимфома на Ходжкин

Съвременни подходи за лечение

Основното място в лечението на Ходжкинов лимфом е химиотерапията..

Химиотерапията е лечението с лекарства (цитостатици), които блокират деленето или убиват туморните клетки. Максималният ефект може да се постигне, като се използват комбинации от цитостатици (полихимиотерапия - PCT), които действат различно на клетките.

Полихимиотерапията се провежда в съответствие с рисковата група, на която пациентът е назначен по време на първично стадиране в специализирана болница.

Първият цикъл на химиотерапия започва веднага след потвърждаване на диагнозата и установяване на стадия; в случай на хирургично лечение полихимиотерапията започва 5 дни след операцията.

След химиотерапия се провежда лъчева терапия (облъчване) на засегнатите области. Лъчевата терапия трябва да започне в рамките на 14 дни от края на химиотерапията при нормална кръвна картина.

В Русия днес се използват две основни програми за лечение на лимфом на Ходжкин: DAL-HD и SPbLH. И двата протокола включват полихимиотерапия и окончателна лъчева терапия. Броят на циклите на РСТ зависи от стадия на заболяването и от избора на терапевтичната група, при която пациентът се лекува. Обикновено пациентите получават следната програма: с благоприятни варианти (1-ва рискова група) - 2 цикъла химиотерапия, с междинна прогноза (2-ра рискова група) - 4 цикъла химиотерапия, с неблагоприятни варианти (3-та рискова група) - 6 цикъла на химиотерапия, Разделението на пациентите на рискови групи има някои разлики в зависимост от използвания протокол..

Програмата DAL-HD използва схеми OPPA / OEPA и COPP. В SPbLH протокол - VBVP и ABVD схеми.

Лъчетерапия

Последната стъпка в лечението на Ходжкинов лимфом е облъчването на всички засегнати области на лимфните възли. По правило лъчетерапията започва 2 седмици след края на лекарствената терапия с нормализиране на кръвната картина.

Дозата на радиация зависи от пълнотата на ремисия след лекарствена терапия: когато се постигне пълна ремисия (изчезването на всички клинични и рентгенологични признаци на заболяването) в лимфната зона според PET-CT, радиационната доза е 20 Gy. Ако размерът на тумора след полихимиотерапия е намалял със 75% или повече от първоначалния тумор и / или е налице намаление на радиофиксацията на радиофармацевтиците върху PET-CT до 2-3 според Довил, тогава дозата на радиация е 25 Gy. Ако туморните образувания се намалят с по-малко от 75% и / или се поддържа хиперфиксация на радиофармацевтици от PET-CT 4-5 от Довил, дозата на радиация се увеличава на 30 Gy.

Фиг. 5 План за лъчева обработка. Пациент И., 4 години 6 месеца. Лимфом на Ходжкин IIst. с лезии на цервикалния, надклавикуларния, субклавиален л / у отляво, тимус, носоглътка. Състояние след 4 курса на химиотерапевтични курсове, ремисия. Облъчване на цервикално-надключичната l / y отляво с консолидираща мишена, SOD 20 Gy.

Фиг. 6 Пациент М., на 11 години. Лимфом на Ходжкин, II чл. с увреждане на меките тъкани на шията, лимфни възли на шията. Състояние след 2 курса химиотерапия. Според контролния PET / CT не са открити метаболитно значими огнища, ремисия. Провеждане на лъчева терапия на първоначално включените зони в обща фокусна доза от 20,0 Gy, за да се консолидира.

Критерии за оценка на пълнотата на опрощаването

Критериите за оценка на ремисия са необходими на лекаря, за да определи необходимостта от продължително лечение или засилване на лечебните програми или за прехвърляне на пациент под динамично наблюдение.

  • Пълна ремисия - пълна регресия на всички признаци на заболяването (клинични, хематологични и други прояви на заболяването) съгласно методите за образна проверка, определена два пъти с интервал от най-малко 4 седмици.
  • Частична ремисия - намаляване на размера на туморните образувания с поне 50% за период от 4 седмици при липса на нови лезии.
  • Стабилизиране на заболяването - намаляване на размера на туморните образувания с по-малко от 50% или увеличение с не повече от 25% от първоначалния обем при липса на нови лезии.
  • Прогресия - появата в процеса на лечение на нови лезии или увеличаване на вече съществуващите повече от 25%, както и появата на симптоми на интоксикация.
  • Рецидив - появата на нови лезии след постигане на пълна ремисия.

Диспансерно наблюдение

Наблюдението на деца и юноши с лимфом на Ходжкин се извършва най-малко 3 години след приключване на лечебната програма.

През първото тримесечие пациентът се изследва всеки месец, през следващите 9 месеца - всяко тримесечие и в следващите години - на всеки шест месеца.

Лимфомът на Ходжкин е едно от най-лечимите онкологични заболявания и около 80% от пациентите живеят повече от 10 години след лечението.

Лечение на Ходжкинов лимфом в Германия

Компанията "Рулаком" организира диагностика и лечение на лимфом на Ходжкин (лимфогрануломатоза) в Германия. Този вид рак на лимфните възли е открит от лекаря Томас Ходжкин през 1832г. Най-често заболяването дебютира с безпричинно и безболезнено подуване на лимфните възли. В 80% от случаите цервикалните лимфни възли се увеличават, понякога се стискат, притискат околните органи или кръвоносни съдове, което причинява кашлица, дихателна недостатъчност или оток. Увеличение на повърхностно разположени цервикални лимфни възли може да се определи чрез палпация (на пипане), но увеличение на възлите в гърдите най-често се открива по време на флуорография.

Обикновено болестта на Ходжкин се среща при пациенти с потисната имунна система (инфекциозна мононуклеоза, СПИН, анамнеза за трансплантация на органи) и се различава от другите видове лимфоми при липсата на характерните им генетични нарушения. Мрежата на Асклепиос обръща допълнително внимание на лечението на лимфомите при пациенти с имунодефицит, включително пациенти с ХИВ инфекция, които страдат от неврологични усложнения - от много години това е специално направление на катедрата в сътрудничество с Института по интердисциплинарна инфекциология.

Правилната диагноза на Ходжкиновия лимфом е първата стъпка към избора на лечение

Няма изразени признаци, по които може да се подозира наличието на Ходжкинов лимфом. Умора, слабост - твърде чести оплаквания. Да, и промените в общия анализ на кръвта са причинени от неспецифична реакция на организма към болестта, а не конкретно лимфогрануломатоза.

  • СУЕ се увеличава (но това се наблюдава при почти всички възпалителни или имунни заболявания).
  • Броят на лимфоцитите в кръвта намалява поради нарушение на механизма на тяхното възпроизвеждане и растеж.
  • Анемията възниква, защото лимфомът нарушава образуването на червени кръвни клетки. Този симптом вече е открит в общ процес..

Следователно, основният и основен критерий за диагнозата на Ходжкинов лимфом е откриването на специфични клетки на Рийд-Березовски-Штенберг в тъканта на биопсията. В сравнение с нормалните лимфоцити, те са големи и имат няколко ядра..

Ексцизионната биопсия на лимфните възли позволява да се вземат туморни проби за изследване. Ако биопсията разкри лимфом на Ходжкин, рентгеновото изследване, ултразвукът, КТ, ЯМР и позитронно-емисионната томография (PET) ще позволи да се определи стадия на заболяването и степента на тумора..

Има няколко вида лимфом на Ходжкин и е много важно правилно да се диагностицира към какъв тип заболяване принадлежи заболяването - планът на лечение зависи от това. Имунофенотипичните изследвания, които се провеждат в редица клиники в Русия и в чужбина, по-специално в Германия, позволяват да се постави правилната диагноза..

Методи за лечение на лимфом на Ходжкин: възможности и рискове

Сега лимфомът на Ходжкин се лекува доста успешно. Какво лечение ще бъде предписано на пациента, зависи от вида на лимфома, от стадия на заболяването и от общото състояние на пациента. Пациентите с Ходжкинов лимфом трябва да се лекуват възможно най-бързо - тези заболявания моментално прогресират. Но именно такъв бърз растеж прави туморните клетки особено податливи на терапия, така че агресивните лимфоми се лекуват по-лесно и много пациенти могат да очакват да се възстановят..

Както при другите видове лимфоми, правилната комбинация от химиотерапия и лъчева терапия е важна. Лекарите обръщат голямо внимание на усложненията, които възникват по време на лечебния процес и влошават качеството на живот на пациентите, тяхната профилактика и приспособяване. Най-неприятното от усложненията е индуцираните тумори: левкемия поради лъчева терапия, тумори на вътрешните органи поради химиотерапия.

Поради тези усложнения лекарите по целия свят непрекъснато провеждат изследвания на оптималния режим на лечение с намаляване на дозата лекарства и радиация без загуба на ефективност.

Сред усложненията при лечението на болестта на Ходжкин има и такъв вид като загуба на плодовитост при мъжете и безплодие при жените. След прекратяване на лечението тези процеси могат да се възстановят, но може да не се върнат към нормалното. По-специално лъчевата терапия в областта на яйчника предизвиква постоянна стерилизация, ако яйчниците не са били отстранени хирургично от зоната на облъчване. Ето защо, ако пациентът планира раждане, сперма или яйца могат да бъдат дарени преди началото на лечението за последващо IVF.

  • Бърза (1-3 дни) организация на лечение в Германия с агресивен ход на заболяването
  • Пълно осигуряване на всички въпроси за заминаване в чужбина и престой там
  • Безплатна подготовка и оценка на разходите на предварителен план за лечение

Предимства на лечението на Ходжкинов лимфом в Германия

Пациентите с Рулак определено могат да очакват, че ще им бъде осигурена помощ бързо, ефективно, използвайки най-модерните техники и лекарства. Тук са създадени всички условия за тяхното лечение, включително ескорт на рускоезични преводачи и среден персонал. В 75-80% от случаите е възможно да се постигне абсолютна петгодишна ремисия, която в онкологията се счита за лек.

Ако болестта е отишла далеч, може да се използва полихимиотерапия с високи дози, последвана от автоложна трансплантация на стволови клетки (за повече подробности вижте общата статия за лимфомите). Тази сложна и рискована техника се използва за лимфом на Ходжкин, ако традиционните методи не дават резултат: всъщност той унищожава костния мозък на пациента, убивайки както ракови, така и здрави клетки, след което клетките на костния мозък (дарени от пациента по време на ремисия или донор) се трансплантират с риск че присаждането може да не се извърши. Тази мярка дава своите резултати, когато други видове терапия не помагат, а богатият опит в тази област и специализираните центрове, които се занимават с трансплантация на костен мозък в германските клиники, дават голям шанс за излекуване.

Цената за лечение на лимфом на Ходжкин в Германия

Цената се изчислява индивидуално въз основа на ситуацията на всеки пациент. За планирането на пътуване до Германия е важна първоначалната оценка на подадените документи. След консултация със специалисти - хематолози и рентгенолози, пациентът получава подробен диагностичен план и предварителен план за лечение. Средната цена на диагнозата за това заболяване е от 5 500 евро.

Медицински център Асклепиос Норд
Център по онкология и хематология

Най-голямата клиника в Хамбург, разположена в северната част на града.

Пълен набор от диагностика и ефективно лечение на онкологични и хематологични заболявания. Разширени методи за диагностика и лечение. Лечение на палиативни пациенти. Онкологична консултация. Центърът работи съвместно със съответните специализирани отделения на болници и радиологични центрове.

Как да получите консултация?

  • Обадете се на координатора на безплатен номер 8 800 707 39 95 и разкажете за вашата ситуация.
  • Изпратете набор от медицински документи, описващи вашето заболяване и състояние (ако те не са там, ние ще ви кажем какво да правите).
  • Ще направим превода на документи безплатно и ще предложим възможности за лечение..

Лимфом на Ходжкин

Лимфомът на Ходжкин (синоними: лимфогрануломатоза, болест на Ходжкин) е истински тумор, при който основно се засяга лимфната система, а немемфоидните органи са засегнати от метастази. В края на 70-те години лимфомът на Ходжкин се превръща в едно от първите онкологични заболявания, което е признато за потенциално лечимо..

Заболяването е описано за първи път от Томас Ходжкин през 1832 г. През 1890 г. С. Я. Березовски и Карл Щернберг през 1898 г. описват големи многоядрени клетки, характерни за засегнатите лимфни възли, а през 1902 г. Дороти Рийд дава подробна морфологична характеристика на клетките, придружаваща нейните рисунки. С. Я. Березовски и Д. Рийд предположиха, че тези клетки са основният субстрат на болестта, а по-късно те бяха наречени клетки Березовски-Рид-Щернберг, а в Русия - клетки на Березовски-Щернберг. Последната морфологична класификация на лимфомите на СЗО (2001) одобрява името „лимфом на Ходжкин“.

Честота на Ходжкинов лимфом

Етиология и патогенеза на Ходжкинов лимфом

През 1971 г. А. С. Еванс, а след това в края на 80-те години Н. Мюлер разкрива връзка между инфекцията с вируса на Епщайн-Бар и честотата на лимфома на Ходжкин. Те показаха, че рискът от ходжкинов лимфом сред оцелелите от инфекциозна мононуклеоза, т.е. Инфекциите с вируса на Epstein-Barr са 3 пъти по-високи в сравнение с незаразена популация. Ролята на вируса на Epstein-Barr при пациенти с отрицателна серологична реакция, както и ролята на други вируси в патогенезата на Ходжкиновия лимфом, не е напълно ясна..

През 1997 г. група немски учени начело с проф. V.Diehl изложи хипотезата за патогенезата на Ходжкиновия лимфом, според която клетките на Ходжкин и Березовски-Рид-Щернберг в 80% от случаите идват от зрели, бавно пролифериращи В-лимфоцити на крайния (зародишен) център на фоликулите на лимфния възел и в 2-5% те са производни (потомци) на Т-клетъчната линия на цитотоксичните лимфоцити. Многоядрената природа на клетките на Березовски-Щернберг-Рид се обяснява с аномалиите в центромера, които са възникнали в резултат на соматична мутация и са довели до ядрен делене, но последващо клетъчно делене не е настъпило.

Според съвременните възгледи за патогенезата на класическия лимфом на Ходжкин, се приема, че в повечето случаи клетките на Ходжкин и Березовски-Рид-Щернберг са резултат от моноклонална пролиферация на зрели В-лимфоцити на крайния център на лимфния възел, което губи способността за експресиране на имуноглобулин и, избягвайки възможността за размножаване на пролиферацията.

Лимфомът на Ходжкин е придружен от инхибиране на Т-клетъчен имунитет. Най-често пациентите с лимфом на Ходжкин са податливи на различни вирусни инфекции, предимно херпетични инфекции - 16% развиват херпес зостер, което е много по-трудно, отколкото при здрави хора, често рецидивират и имат склонност да развиват некротични и генерализирани форми, когато изповядват лимфома на Ходжкин, 5 % от случаите има комбинация от лимфом на Ходжкин с туберкулоза. Освен това, при пациенти с Ходжкинов лимфом, туберкулиновата реакция често е отрицателна поради инхибиране на нормалното образуване на имунокомпетентни лимфоцити. В допълнение, при пациенти с общи стадии на Ходжкинов лимфом е често срещана гъбична инфекция.

Към днешна дата учените установяват следните причини (фактори) за появата на Ходжкинов лимфом:

  1. Генетично предразположение към лимфогрануломатоза, наследственост
  2. Вирус на Epstein-Barr (инфекциозна мононуклеоза)
  3. Човешки имунодефицитен вирус (синдром на придобита имунодефицитност)
  4. Влиянието на химикалите и канцерогените върху тялото

Диагноза на Ходжкинов лимфом

Диагнозата на Ходжкиновия лимфом се установява изключително морфологично и се счита за доказана само ако при хистологично изследване са намерени специфични многоядрени клетки на Березовски-Рид-Щернберг. Цитологичното изследване е от съществено значение на първия етап на диагнозата, за да се разработи план за изследване, но едно цитологично изследване абсолютно не е достатъчно за избор на програма за лечение. За адекватно хистологично изследване лимфният възел трябва да бъде доставен в лабораторията като цяло, тъй като за пълна диагноза е необходимо морфологът да изследва структурата на целия възел - случаите с частичен тумор на лимфния възел са чести. В сложни случаи е необходимо да се прибегне до имуноморфологични изследвания.

Класификация на Ходжкинов лимфом

Първата съвременна международна морфологична класификация на Ходжкиновия лимфом е предложена от Р. Дж. Лукес, Дж. Дж. Бътлър, Е. Д. Хикс през 1966 г..
В последната класификация на лимфомите (СЗО, 2001 г.) се разграничава „класическата форма на болестта на Ходжкин“ и се оставя класическото разделение на 4 варианта..

Всички тези варианти имат класическа морфологична картина и същия имунологичен фенотип; в повечето случаи експресията на CDI5 и CD30 маркери, сигнализиращи за Ходжкинов лимфом, се открива при отсъствие на експресия на CD45 и отсъствие или слаба експресия на отделни CD20 клетки.

[Фиг. 1] 4 стадия на Ходжкинов лимфом

Морфология на лимфом на Ходжкин

Морфологичният субстрат на лимфома на Ходжкин са диагностичните клетки на Березовски-Рид-Щернберг (Berezovsky-Sternberg), които рядко са разпръснати сред лимфоцитите, еозинофилите, хистиоцитите и плазмените клетки; са открити единични големи едноядрени клетки на Ходжкин. Лимфомът на Ходжкин е уникален по това, че туморните клетки съставляват малцинство от клетъчната популация, докато по-голямата част са нормални възпалителни клетки. Клетките на Березовски-Рид-Щернберг са големи, често бинуклеарни (или многоядрени) клетки, чиито ядра съдържат голям еозинофилен нуклеол.

Най-честата възлова склероза: при млади пациенти и по-често при жени. При тази опция преобладават локализирани етапи с лезии на лимфните възли точно над диафрагмата.
Вариантът на смесените клетки е вторият най-често срещан и се среща главно в по-старата възрастова група. Този вариант има класическа морфологична картина, при която моделът на лимфните възли се заличава, а туморните клетки на Березовски-Щернберг-Рид и клетките на Ходжкин рядко се разпръскват сред лимфоцитите, еозинофилите и хистиоцитите.

Богат на лимфоцити вариант на класически лимфом на Ходжкин се среща при приблизително 10-15% от пациентите. По време на хистологичното изследване в лимфния възел малките лимфоцити преобладават сред реактивните клетки, а клетките на Щернберг-Рид и Ходжкин са малко. Този вариант на Ходжкинов лимфом има най-благоприятния ход и 15-годишната преживяемост на пациентите достига 90%.

Вариантът на изчерпване на лимфоидите също се наблюдава рядко: сред дифузната фиброза има малки струпвания от клетки, в които преобладават туморните клетки на Березовски-Щернберг-Рид. Опцията има неблагоприятен курс.

В класификацията на СЗО (2001 г.) допълнително се разграничава опцията „нодуларна с преобладаване на лимфоидна лимфома на Ходжкин“, при която морфологичната картина по отношение на клетъчния състав е подобна на лимфома на Ходжкин, но който има различен имунологичен фенотип - CD15 и CD30 маркерите липсват,, Възлите се образуват не от съединителнотъканни влакна, както във варианта нодуларна склероза на класическия ходжкинов лимфом, а от струпвания на малки лимфоцити. Заболяването се характеризира с бавно прогресиращ курс и не изисква лечение дълго време..

Диференциална диагноза на Ходжкинов лимфом

Клиника на Ходжкинов лимфом

Основната проява на лимфома на Ходжкин е увеличаване на лимфните възли. Както е показано по-горе, заболяването се среща изключително в лимфните възли и в ранните етапи се разпространява по лимфогенния път, главно към съседните лимфни колектори. Едва по-късно се появява хематогенно разпространение. Увеличените лимфни възли имат гъсто еластична консистенция, изключително рядко се спояват на кожата и са безболезнени. Ултрацията на лимфните възли и образуването на фистула са редки и в такива случаи винаги се изисква изключване на туберкулоза, актиномикоза или вторична инфекция. Най-често се засягат надклавикуларни и медиастинални лимфни възли, по-рядко - аксиларни възли. При 90% от първичните пациенти се отбелязват лезии на лимфните възли над диафрагмата, а само 10% имат лезии само под диафрагмата. Пръстенът на Waldeyer, паротидните, окципиталните и улнарните лимфни възли са изключително рядко засегнати и в тези случаи винаги е необходима точна диагноза, за да се изключат други лимфоми. Изолирано увеличение на интраторакалните лимфни възли се наблюдава при 15% от пациентите. При значително увеличение на медиастиналните лимфни възли понякога се отбелязва суха кашлица. Болката в гърдите и синдромът на компресия на горната вена на кухина са рядкост и само с много големи размери на медиастиналните лимфни възли. Големите конгломерати на лимфните възли в медиастинума могат да бъдат придружени от покълване в плеврата, белодробната тъкан, перикарда, трахеята и бронхите, в хранопровода, гръдната кост и меките тъкани на предната гръдна стена. Често има плеврит и по-рядко - перикардит. Диагностичните клетки на Березовски-Щернберг-Рид по време на цитологично изследване на плеврална течност се откриват рядко. Значително увеличение на ретроперитонеалните лимфни възли е придружено от болка в долната част на гърба. Болката често се появява през нощта и донякъде намалява в положението на клек на пациента. Далакът се засяга в 25% от случаите, но значително увеличение на органа не се отбелязва често. Явленията на хиперспленизъм дори със значителни размери на далака се развиват изключително рядко.

[Фиг. 2] Лимфом на Ходжкин: 1-Втори стадий;
2,3- лимфом на Ходжкин при деца, 4- Ходжкинов лимфом при възрастни хора

От нелимфоидните органи най-често се засягат белите дробове (20-30%). Аускултативната картина по правило е изключително оскъдна. Клетките на Березовски-Щернберг-Рид в храчки се откриват много рядко. Увреждането на белодробната тъкан има фокален и инфилтративен характер, понякога с разпад и образуване на кухина. Идентифицирането на кариесните кухини винаги изисква изключване на вторични инфекции - туберкулоза, актиномикоза и бактериална пневмония. В по-голямата част от случаите промените в белодробната тъкан се откриват при пациенти с увеличени лимфни възли на медиастинума и могат да се комбинират с плеврално засягане. Костните метастази са по-рядко срещани (14-20%). Основните локализации са прешлените, гръдната кост (почти винаги покълване от медиастиналните лимфни възли), ребрата и тазовите кости. Тръбните кости са засегнати рядко. Обикновено болката в костите се появява след 3-6 месеца. за идентифициране на литични огнища на рентгенографиите.

Увреждането на черния дроб е дори по-рядко срещано при първични пациенти (10-12%), но в крайния стадий на заболяването се наблюдават чернодробни метастази при половината от пациентите. Фокуси на Ходжкиновия лимфом в черния дроб практически не се наблюдават при пациенти без лезии на лимфоидните органи под диафрагмата и са безсимптомни за дълго време. Няма патогномонични признаци на специфична чернодробна лезия: нито увеличаване на размера на органа, нито фокални промени, нито повишаване на нивото на алкална фосфатаза, взети отделно, не могат да потвърдят наличието му. Според класификацията на Ан-Арбор, комбинацията от фокално увреждане на черния дроб с увеличение 4 пъти или повече на алкална фосфатаза и / или уголемяване на органите дава възможност да се подозира специфична лезия при пациенти със засягане на лимфоидни органи под диафрагмата. Надеждна диагноза обаче се установява само с хистологично изследване на биопсия на чернодробната тъкан. Също толкова рядко и също толкова безсимптомно, колкото увреждането на черния дроб е увреждането на костния мозък. Постоянната склонност към левкопения, тромбоцитопения и анемия при първични пациенти може да предполага участието на костен мозък, обаче при много пациенти всички тези симптоми отсъстват и диагнозата се установява само при планирана трепанобиопсия на илиума. Стерилната пункция в тези ситуации не е информативна, тъй като лезията има фокален характер.

Увреждането на ЦНС е изключително рядко и се характеризира с поникване на тумор от лимфните възли по протежение на миелиновите обвивки с компресия на гръбначния мозък. В литературата има само единични описания на фокални лезии на мозъка. Бъбреците, млечните жлези, яйчниците, щитовидната жлеза и други органи са рядко засегнати - 1-3%. Стомахът се засяга втори път при поникване от парагастралните лимфни възли.

Характерни промени в кръвните тестове не съществуват. Някои пациенти имат увеличение на СУЕ, понякога склонност към неутрофилна левкоцитоза или лимфоцитопения. От биохимичните проби се обръща внимание на повишаване нивото на фибриноген, а2-глобулин, хаптоглобин, церулоплазмин, които подобно на СУЕ, въпреки че отразяват активността на процеса, не са специфични. Увеличението на нивото на лактат дехидрогеназа е рядко и само при пациенти с голяма туморна маса.

При приблизително 1/3 от пациентите заболяването се придружава от симптоми на интоксикация. Треската често има вълнообразен характер и се дължи на повишаване на активността на простагландин Е2, поради което е добре спряна от неговите инхибитори - нестероидни противовъзпалителни средства (бутадион, индометацин, волтарен и др.). Поройните поти могат да съпътстват треска или да се появят сами. Често тези симптоми се присъединяват от прогресивно отслабване и болезнен сърбящ сърбеж на кожата, който почти не се контролира от симптоматични агенти.

Съвременната клинична класификация е приета през 1971 г. в град Ан Арбър и се оказва толкова универсална, че едва ли е била подложена на ревизия. В съответствие с тази класификация се разграничават 4 етапа на Ходжкинов лимфом. При установяване на стадия на заболяването се вземат предвид броят на засегнатите лимфни колектори, поражението на лимфните колектори от противоположните страни на диафрагмата, участието на нелимфоидни органи, наличието на масивни лезии и симптоми на интоксикация.

В края на 70-те години лимфомът на Ходжкин е признат за потенциално лечимо заболяване. За ефективно лекувани пациенти се считат само онези, които са получили пълна ремисия. Частичната ремисия и особено стабилизирането на процеса в момента са изключени от критериите за ефективност на лечението на Ходжкинов лимфом. Във връзка с признаването на потенциалната лечимост на лимфома на Ходжкин, Cotswald въведе друг критерий за „несигурна пълна ремисия“ - CR [u] (пълна ремисия несигурна), за да посочи съмнителна пълна ремисия, когато след лечението се определя до 1,0-1,5 виж лимфни възли.
Четвъртото издание на класификацията на злокачествените тумори според системата TNM предлага освен началния стадий на заболяването, и етапа на рецидив.

Разделянето на рецидивите на ранни (възникващи през първите 12 месеца след края на лечението) и късни (възникващи повече от 12 месеца след края на лечението) са от голямо значение, тъй като това е един от критериите за избор на интензивността на лечението за рецидив. Подробно писане на диагнозата е причинено от наскоро засилената тенденция към значителна индивидуализация на лечението в зависимост от прогностичните фактори, времето на настъпване на рецидив, разпространението му и възможността за повторно прилагане на лъчева терапия.

Диагноза на Ходжкинов лимфом

За най-точната диагноза и етап, както и за избора на адекватно лечение, е необходимо да се придържате към единен план за преглед, който включва:

  1. Медицинска анамнеза, определяща симптомите на интоксикация на пациента (треска, обилно изпотяване, загуба на тегло).
  2. Обстойно изследване на пациента, включително палпация на всички периферни лимфни възли (включително субклавиална, улнарна и поплитеална), палпация на коремната кухина, включително черния дроб, далака и областта на ретроперитонеалните и клубовите лимфни възли.
  3. Пункция на лимфните възли с цитологично изследване. Цитологичното изследване е изключително важно, тъй като ви позволява да определите засегнатия лимфен възел, което е необходимо за адекватна биопсия, и да направите план за изследване.
  4. За диагностицирането на лимфома на Ходжкин е задължителна адекватна биопсия на засегнатия лимфен възел, последвана от морфологична, а в спорни случаи с имунофенотипично изследване. При изолирано увеличение на медиастинални или вътреабдоминални лимфни възли е необходимо да се прибегне съответно до парастернална медиастинотомия или лапаротомия. През последните години в редица клиники за тази цел се използват методи за ендоскопска хирургия. Трябва да се помни, че няма клинични критерии за диагнозата на Ходжкинов лимфом, поради което хистологичната проверка е задължителна при всички пациенти със съмнение за Ходжкинов лимфом..
  5. От лабораторните изследвания са задължителни следните: пълен клиничен кръвен тест с изследване на броя на левкоцитите и левкоцитната формула, нивото на хемоглобина, тромбоцитите и СУЕ; от биохимични проби - изследване на нивото на алкална фосфатаза, лактат дехидрогеназа, показатели за чернодробна и бъбречна функция.
  6. Задължително за всички пациенти рентгенография на гръдния кош в пряка и странична проекция. При липса на промени в рентгенографиите е задължително да се направи КТ на гръдния кош, което ви позволява да идентифицирате медиастинални лимфни възли, които са невидими на стандартните рентгенографии. КТ на гръдния кош е необходим и за масивно увреждане на лимфните възли на медиастинума, за да се идентифицират малки огнища в белодробната тъкан и да поникнат в меките тъкани на гръдния кош, гръдната кост, плеврата и перикарда. Флуорографията не дава пълна картина на промените в лимфните възли на медиастинума и белодробната тъкан и не може да се счита за подходящ диагностичен метод за пациенти с лимфом на Ходжкин.
  7. Ултразвукът на черния дроб, далака, ретроперитонеалните и интраперитонеалните лимфни възли, бъбреците помага да се изключат (или потвърдят) увреждане на тези органи. При съмнителни случаи е показана КТ на коремната кухина. Препоръчително е също да се проведе ултразвук на онези участъци от периферните лимфни възли, които при палпация изглеждат съмнителни. Това важи особено за лимфните възли в субклавиалните области, трудно за палпиране, както и за щитовидната жлеза..
  8. Методите на радионуклидна диагностика позволяват да се идентифицират субклинични лезии на скелетната система. Всички области на патологично натрупване на индикатора, особено ако съвпадат с оплакванията на пациента от болка в костите, изискват рентгеново потвърждение. Сцинтиграфия на лимфни възли с галиев цитрат 64Ga) е ценен метод за потвърждаване на увреждане на лимфните възли, но този метод е най-важен в края на лечението. При пациенти с първоначално големи размери на медиастинума, натрупването на индикатора в остатъчните медиастинални лимфни възли показва висока степен на риск от ранен рецидив.
  9. Трепанобиопсията на илиума (за предпочитане двустранна) е задължителна процедура, тъй като това е единственият метод, който потвърждава или изключва специфично увреждане на костния мозък.
Ако подозирате увреждане на други органи, трябва да прибягвате до подходящи методи за изследване.
Внимателното изпълнение на посочения обем на изследване до голяма степен определя успеха на лечебната програма като цяло. Трябва да се обмислят още два незадължителни метода на изследване. Фиброларингоскопията с биопсия на променени структури помага да се установи лезия на Валдейеровия пръстен, биопсия на сливицата и диференциална диагноза с други лимфоми, при които се появява тази локализация на лезията често. ЯМР има предимство пред всички диагностични методи, главно при установяване на увреждане на централната нервна система.

Диагностичният метод е позитронно-емисионна томография (PET), използвайки краткотрайния изотоп 2-1 флуор-18] флуоро-2-дезокси-D-глюкоза (18F-FDG) като радиофармацевтик. Този метод може да се използва преди лечение за изясняване степента на лезията и идентифициране на субклинични огнища. Въпреки това, PET е от най-голямо значение при лимфома на Ходжкин за потвърждаване на пълнотата на ремисия и прогнозиране на рецидив, особено в случаите, когато има остатъчни туморни маси. А. Галамини и др. показа, че отрицателните резултати от ПЕТ след 2-ри цикъл на химиотерапия предсказват възможността за 5-годишен курс без рецидив при 95% от пациентите, докато положителните резултати са само при 12,8%.

Доскоро специално място сред диагностичните процедури заемаше диагностичната лапаротомия със спленектомия. Сега той, заедно с одит на интраперитонеални и ретроперитонеални лимфни възли и регионална чернодробна биопсия, се използва само при малка група пациенти, за които се предполага, че се подлагат само на радикална лъчева терапия, и в клиники със слаба диагностична основа. Лапаротомията обаче не е загубила своето значение в диагностично трудни ситуации..

Лечение на Ходжкинов лимфом

Едно от най-големите постижения на онкологията през втората половина на 20 век. беше лекът за Ходжкиновия лимфом. Според S. V. Craft (1940), средната преживяемост на нелекуваните пациенти е била само 1 година, а само 5% от пациентите са оцелели 5 години. Съвременните програми за лечение на първа линия водят до пълна ремисия при 70-90% от първичните пациенти с Ходжкинов лимфом, а 20-годишната преживяемост без рецидив в групата на пациентите с пълна ремисия след първата програма за лечение надвишава 60%.

Хирургичният метод няма независима терапевтична стойност при лимфома на Ходжкин. Първият опит за лъчево лечение на пациенти с лимфом на Ходжкин малко след откриването на рентгенови лъчи е направен от У. А. Пуси през 1902 г. Още през 1925 г. Р. Гилбърт формулира принципите на радикална лъчева терапия, която се състои в облъчване на зоните на засегнатите лимфни възли и съседни клинично непокътнати лимфни колектори. Лъчевата терапия в независим режим се използва в единична доза 1,5-2,0 Gy. Когато се използва само лъчева терапия в райони на клинично засегнатите лимфни възли, общата фокусна доза достига 40-45 Gy, а в зоните на превантивна радиация - 30-35 Gy. В Русия обикновено се използва методът на експониране на широко поле..

Недоволството от резултатите от лъчевата терапия при пациенти със симптоми на интоксикация, както и проблеми с лечението на пациенти с генерализирани стадии на Ходжкинов лимфом, които не се решават чрез лъчева терапия, накараха изследователите да търсят нови възможности за лечение на това заболяване. Химиотерапията е използвана за първи път за лечение на пациенти с Ходжкинов лимфом през 1943 г. L.S. Goodman et al..

В момента монохимиотерапията при първични пациенти не се използва. Изключително рядко може да се използва само с палиативна цел при изтощени пациенти в напреднала възраст или при пациенти с хипоплазия на костен мозък след многократни курсове на полихимиотерапия. Ефективността на монохимиотерапията не е висока - 15-30% от пълната ремисия при първични пациенти, обаче, тя може да осигури доста дълго задоволително здравословно състояние и да попречи на прогресирането на Ходжкиновия лимфом при онези пациенти, които не могат да проведат съвременна терапия. В моно режим може да се използва всяко противотуморно средство, ефективно за лимфом на Ходжкин, но най-често използваните са: винбластин в доза 6 mg / mg веднъж седмично, с удължаване на интервали до 2-3 седмици. след 3-та или 4-та инжекция; 100 mg natulan дневно на курсове в обща доза от 6-8 g; 10 mg хлорамбуцил всеки ден 5 дни в седмицата на курсове с обща доза 400-500 mg.

През 1964 г. V. DeVita предложи да се използва двуседмична комбинация от 4 лекарства с интервали от 2 седмици за лечение на пациенти с Ходжкинов лимфом, общо 6 цикъла в хода на лечението. Схемата се нарича MOPP (MORP) според първите букви от лекарствата, включени в нея. Пълна ремисия е получена при 84% от пациентите. При 20 години проследяване преживяемостта без заболявания е била 60%. Рецидивите се наблюдават при 34% от пациентите. Впоследствие бяха предложени няколко модификации на схемата MOPP с заместване на мустаргена с циклофосфамид или хлорамбуцил и винкристин с винбластин. Ефективността на всички тези схеми беше сходна, но токсичността, както хематологична, така и еметогенна, е значително по-ниска при заместване на мустаген с циклофосфамид или хлорамбуцил.

Друг химиотерапевтичен режим - схемата ABVD (ABVD) - е предложен от A. Santoro и G. Bonadonna през 1971 г. Честотата на пълните ремисии в групата на пациентите с генерализирани стадии на Ходжкинов лимфом е 71,5%, а общата преживяемост и рецидивите без рецидив са подобни на получените при прилагане на схемата MOTAP.

MOPP схемата (и нейните модификации) и схемата ABVD все още са основните програми от първа линия за лечение на пациенти с Ходжкинов лимфом. Дълъг 30-годишен дебат относно предимството на един от режимите е решен през последното десетилетие в полза на програмата ABVD: проучванията показват статистически значимо предимство на полихимиотерапията според този режим в сравнение с режима на MORP. На V международен симпозиум за лимфома на Ходжкин през 2001 г. режимът на ABVD беше признат за приоритет за първичните пациенти.

[Фиг. 3] 1- Класически лимфом на Ходжкин;
2- Преобладаване на нодуларен лимфоид

В началото на 80-те години няколко изследователски групи анализираха резултатите от радикална лъчева терапия за лимфом на Ходжкин, в която беше показано, че ефективността на лечението зависи не само от стадия и наличието на общи симптоми, но и от общата маса на тумора: ако е засегната само една анатомична област лимфните колектори 10-годишната преживяемост без болести достига 80%, докато при поражението от 4 или повече зони, само 23%. В допълнение, 10-годишната преживяемост без рецидив на пациенти с 1-II стадий и масивно увреждане на медиастинума е толкова ниска (56%), колкото при пациенти с напреднал III-IV стадий (62%). В тази връзка в чуждестранната литература вместо термините „локализиран“ и „обобщен“ стадий се използват термините „ранен“ - ранен и „напреднал“. В същото време пациентите с II стадий и масивно увреждане на медиастинума също бяха включени в групата на пациентите с общи стадии..

В края на 70-те години на миналия век комбинира химиорадиотерапия, която заменя радикалната лъчева терапия с I-II IA стадии на Ходжкинов лимфом. Мултивариантният анализ показа, че за всички пациенти с лимфом на Ходжкин, използващи химиотерапия и комбинирано лечение, с изключение на стадия на заболяването и симптоми на интоксикация, редица факти-GHSG също са предвидимо значими - германска група за изследване на лимфома на Ходжкин - германска група за изследване на лимфома на Ходжкин.

EORTC / GELA - Европейска организация за прием и лечение на рак / Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adult - Европейска организация за изследване и лечение на рак / Изследователска лимфома за възрастни. СУЕ по-голямо от 30 mm / h в стадий B и над 50 mm / h в етап A. ** CS - клиничен етап - клиничен стадий.

ров. Най-значимите от тях са масивни лезии на медиастиналните лимфни възли, екстранодални лезии в рамките на етап Е, лезии на 3 области на лимфните колектори или повече (или 4 или повече), увеличение на СУЕ и възраст над 50 години. Наборът от прогностични фактори варира до известна степен сред различните изследователски групи, но в момента най-разпознатите са множествата прогностични фактори, предложени от GHSG и EORTC.

При използване на съвременни комбинирани химиорадиологични програми ролята на хистологичните варианти се оказа по-малко значима, следователно те бяха изключени от съвременния набор от прогностични фактори. Комбинацията от тези фактори определя туморната маса на пациенти с Ходжкинов лимфом. В съответствие с обема на туморната маса бяха идентифицирани три групи - с благоприятна, междинна и неблагоприятна прогноза, които определят настоящата терапевтична стратегия.

По този начин изборът на програма за лечение е направен пряко в зависимост от обема на туморната маса..

Лечение на пациенти с Ходжкинов лимфом с благоприятна прогноза

Тази група пациенти е малка и те изискват малко количество лечение. При всички проучвания дългосрочната (10 и повече години) преживяемост в тази група е много висока и достига 96-100%. Радикалната лъчева терапия при тази група пациенти най-вече остава методът на избор. Тази малка група пациенти с IA-IIA лимфом на Ходжкин включва жени, по-малки от 40 години и без рискови фактори. Пълни ремисии са получени при 93-95% от тези пациенти, курсът без рецидив достига 80-82%, а 15-годишната обща преживяемост е 93-98%. Въпреки това, при пациенти с IIA стадий и наличието на рискови фактори, при пациенти с IIB и IIIA стадий, преживяемостта без рецидив 5–7 години, използваща само радикална лъчева терапия, е само 43–53%, а общата преживяемост остава висока единствено поради ефективното лечение на рецидиви..

През последните две десетилетия няколко големи рандомизирани проучвания са доказали ползите от комбинираната терапия при тази група пациенти. В световната практика е тествано ефективното използване на различни схеми на химиотерапия (EBVP, ABVD, VAPEC-B) като компонент на комбинирана химиорадиотерапия, превишаваща ефективността на радикалната лъчева терапия..

Това ни позволява да разгледаме подходящия вариант за лечение за тази прогностична група: 2-4 цикъла химиотерапия, последвано от облъчване на зоните на първоначалната лезия в дози от 20-36 Gy.

Лечение на пациенти с междинна прогностична група

Тази група пациенти с Ходжкинов лимфом е по-многобройна, а основното предимство на комбинираната терапия за пациенти от тази група е доказано и в началото на 90-те години. В рандомизираното проучване на EORTC (1977-1982 г.) общата преживяемост за 15 години е била същата - 69%, но рискът от рецидив за този период в групата пациенти, получаващи радикална лъчева терапия, е бил 35% в сравнение с 16% в групата на комбинираното лечение ( p 700 в групата на GHSG), тези изследователи предложиха да се засили лечението не само от броя на лекарствата, но и от дозите, както и въвеждането на нови лекарства (етопозид) в програмата на първия ред и съкращаването на интервалите между администрациите. Групата в Станфорд предложи програмата Stanford V, а немската - I5EACOPP basic и ескалира. Беше предложено да се добави лъчева терапия в доза 30-36 Gy към зоните на първоначално големи масиви и / или остатъчни туморни маси. Немската група предложи програма, състояща се от 8 цикъла на полихемотерапия BEACORP с последващо облъчване на области с първоначално големи маси и / или остатъчни туморни маси в доза 30 Gy. При сравняване на ефикасността и токсичността на програма, състояща се от 8 цикъла на BEACORP основен или ескалиран (според дозите адрибластин, вепезид и циклофосфамид) и стандартна химиотерапия, използвайки програмата COPP / ABVD, честотата на пълните ремисии е статистически значително по-висока (88 и 96% срещу 83%) през пациенти, получаващи BEACORR-basic и BEACORR-ескалирани. 3-годишната преживяемост също беше статистически значително по-добра - без неуспех на лечението (79, 89 и 70%) и като цяло (91, 92 и 86%). Напоследък все по-често се дава предпочитание на програмата BEACORP-14, която използва същите дози химиотерапия като BEACOPP-basic, но от 9-ти до 13-ия ден стимулиращите колонии фактори се въвеждат в стандартни дози и цикълът се възобновява с 15- ден ден. Има и 8 цикъла на химиотерапия, след това лъчева терапия в същия режим, както в BEA-CORR-basic. Ефективността на програмата BEACORR-14 беше подобна на ефективността на ескалираната програма BEACORR с токсичност, сравнима с базовата програма BEACORR. Програмата BEACORR-14 има допълнително предимство - тя е за 6 седмици. по-къси от програмите BEACORR-basic и BEASORR-ескалирани.

По този начин основният метод на лечение на първични пациенти с Ходжкинов лимфом с преобладаващ процес е комбинирано химиорадиационно лечение. Обемът на терапията зависи от обема на лезията, но при всеки обем лезии непосредствената ефективност на съвременните лечебни програми надвишава 80%, като общата 5-годишна преживяемост достига 80-90%.

От голямо значение е потвърждаването на пълнотата на ремисия при пациенти с Ходжкинов лимфом. В допълнение към кръвните изследвания и стандартните рентгенови изследвания, планът за изследване при потвърждаване на ремисия трябва да включва и ултразвукова томография на всички области на първоначалната лезия, КТ на гръдния кош и, ако е необходимо, на коремната кухина, както и при пациенти с първоначално големи размери на медиастинума и сканиране на лимфни възли с галий -67. Сканирането на лимфни възли с галий-67 се използва най-успешно за идентифициране на остатъчни лимфни възли в медиастинума. Освен това, в случай на увреждане на костите, костния мозък и други органи след лечението, всички области на първоначалната лезия трябва да се наблюдават. При съмнителни случаи се препоръчва повторна биопсия, за да се изключи активният процес в остатъчните лимфни възли..

Използването на съвременни програми за интензивна терапия за пациенти с лимфом на Ходжкин елиминира необходимостта от всякакъв вид поддържащо лечение, тъй като не предотвратява развитието на рецидив. В допълнение, продължителната поддържаща терапия увеличава риска от вторична миелоидна левкемия..

Както бе споменато по-горе, рецидиви на Ходжкинов лимфом се появяват при 10-40% от пациентите, в зависимост от началния стадий на заболяването, прогностичните признаци и метода на индукционна терапия. Характерът на рецидива на лимфома на Ходжкин е различен: след лъчева терапия по-често се появяват рецидиви в нови области, а след полихимиотерапия - в оригинал. От общия брой на рецидивите половината се проявява през 1-ва година след края на лечението, а друга 20-25% - през 2-рата година, останалите рецидиви се появяват по-късно без никакъв модел, в рамките на 10-15 години, след това кривата без рецидив се образува "плато". Рецидивите, които възникват след радикална лъчева терапия и късните рецидиви, които се развиват след години на ремисия, са най-лесни за лечение..

Пълна ремисия при рецидиви след радикална лъчева терапия се постига при 90% от пациентите, използващи всеки режим на химиотерапия от първа линия, съответстващ на обема на лезията, а дългосрочната преживяемост без рецидив достига 60-70%.

Пациентите с рецидиви след полихимиотерапия или индукционна комбинирана химиорадиотерапия според естеството на хода на Ходжкиновия лимфом и отговора на повторното лечение могат да бъдат разделени на три групи:

  1. Пациенти, които не са постигнали пълна ремисия след първата програма за лечение (първично резистентна), средна преживяемост от 1,3 години.
  2. Пациенти с ремисия с продължителност по-малка от 1 година, средна преживяемост - 2,6 години.
  3. Пациенти с ремисия с продължителност повече от година - средна преживяемост от 4,3 години.
При използване както на химиотерапия от първа линия, така и на стандартна терапия на втора линия (схеми на CEP, B-CAV, CEVD, Dexa-BEAM, DHAP, повтарящи се, пълни ремисии при пациенти с първична ремисия под 1 година се постигат само в 10-15% от случаите и при 50-85% от пациентите, когато първата ремисия е продължила повече от 1 година, 5-годишната преживяемост в групата на наистина първично резистентни пациенти е 0%. Преживяването на 20-годишен етап след многократно лечение със стандартни програми от първа или втора линия в групата на пациентите с първата ремисия при продължителност по-малка от 1 година, само 11% от пациентите могат и статистически значително повече (24%) от пациентите в групата с ремисия, продължила повече от 1 година. С разпространението на рецидив в I-II етапи, пациентите без рискови фактори, с продължителност на ремисия над 1 година, могат може да се излекува с радикална лъчева терапия Дългосрочната преживяемост след рецидив в тази група е 39%.

При лечението на късни рецидиви на Ходжкинов лимфом, възникващи след няколко години пълна ремисия, се използват същите принципи, както при първичните пациенти, т.е. изборът на програма за лечение зависи от етапа на рецидив, определен от същите диагностични методи, както при първоначалния преглед. Препоръчително е при късни рецидиви, особено при рецидиви, които се появяват след 5-7 години на пълна ремисия, да се извърши втора биопсия, за да се изключи тумор с различен генезис. Когато избирате програма за лечение на пациент с късен рецидив на Ходжкинов лимфом, е необходимо да се вземе предвид локализацията на рецидив; ако се проведе лъчева терапия, тогава нейните дози, зони и време, изминало след края на облъчването, както и тежестта на токсичните усложнения от химиотерапията по време на първата програма за лечение. Използването на полихимиотерапия при тези пациенти няма ограничения. Постигането на пълна и продължителна ремисия при пациенти с късен рецидив на Ходжкинов лимфом е възможно както при използване на схеми на химиотерапия, използвани при индуциране на първа ремисия, така и при всякакви други схеми от първа линия. Честотата на повтарящите се, пълни ремисии при групата пациенти с късни рецидиви достига 75%, а 10-годишният курс без рецидив при групата пациенти, които са постигнали повторна, пълна ремисия е 45%, но дългосрочната обща преживяемост е почти 2 пъти по-ниска поради вторичната миелоидна левкемия, т.е. тумори и други усложнения, свързани с лечението.

При лечението на повтарящи се рецидиви на Ходжкинов лимфом, в зависимост от времето на възникването им, се използват както схеми на първа, така и втора линия. Въпреки това, всеки следващ рецидив намалява шансовете на пациента за дългосрочно оцеляване - по-малко от 10% от пациентите с 4-ти рецидив оцеляват след 10-годишен етап.

Забележителни са схемите SER, CEM и CAVP, тъй като със същата ефикасност като другите схеми от втора линия имат предимството, че всички лекарства могат да се приемат през устата.

Ефективността на стандартните програми от втора линия при лечението на първично резистентни пациенти, както и на пациенти с ранни и повтарящи се рецидиви при използване на схеми на втора линия, не задоволява напълно специалистите. Следователно през последното десетилетие химиотерапията с високи дози под защитата на автоложна трансплантация на костен мозък и / или хематопоетични прогениторни клетки от периферна кръв се е превърнала в основен метод за лечение на тези пациенти, повишавайки ефективността на лечението с почти 2 пъти в сравнение със стандартната терапия. Основните показания за химиотерапия с високи дози са първите ранни и втори рецидиви. Провеждането на химиотерапия с високи дози при пациенти в третия и следващите рецидиви е по-малко ефективно (дългосрочната преживяемост без рецидив е не повече от 30%) и е придружена от значително по-голям брой тежки токсични усложнения.

Химиотерапията с високи дози се провежда и при първично резистентни пациенти, но нейната ефективност в тази група е значително по-ниска, отколкото при първите ранни или втори рецидиви, и възможността за приложението й при тази група пациенти е обсъдена до този момент. Химиотерапията с високи дози се състои от два етапа. На първия етап индукционната терапия се провежда с 1-2 цикъла на полихимиотерапия според един от режимите на втора линия (най-често режимът Dexa-BEAM, но са възможни и други схеми на втора линия - DHAP, ASHAP). Освен това при 30-40% от пациентите се постига пълна ремисия. След това хемопоетичните прогениторни клетки се мобилизират от стимулиращи колонии фактори (G-CSF), а след това хематопоетичните прогениторни клетки се събират от периферната кръв и когато броят на събраните стволови клетки е недостатъчен, се извършва ексфузия на костен мозък. След стимулиране на хематопоетични прекурсорни клетки, събирането им от ексфузия на периферна кръв и костен мозък се провежда стадий с висока доза. Най-често срещаните схеми за терапия с високи дози са режимите BEAM и CBV. Етапът на терапия с високи дози позволява да се консолидира вече постигнатата пълна ремисия и да се увеличи броят на пълните ремисии с още 30-40% поради пациенти с частична ремисия след индукционна терапия. По този начин честотата на пълните ремисии след завършване на фазата с високи дози достига 60-80%. Веднага след края на терапията с високи дози се извършва реинфузия на костен мозък и / или хематопоетични прекурсорни клетки от периферна кръв. Преживяемостта без рецидив на 4-5 години в групата пациенти, които са получили терапия с високи дози, според различни автори достига 42-53%, а преживяемостта без прогресия е 40-60%. Това са високо надеждни резултати, тъй като медианното проследяване на пациентите е било 27-40 месеца. (от 2 месеца до 8 години).

От голямо значение за постигане на дългосрочна ремисия след терапия с високи дози е естеството на рецидив, неговата чувствителност към стандартна терапия втора линия и прогностични фактори. По този начин, дългосрочната преживяемост след терапия с високи дози при пациенти с предишна ремисия за повече от година и добро общо състояние достига 75%, в групата на пациенти с ремисия по-малко от година - 50%, а в групата на резистентни пациенти - само 20%. Освен това бяха установени прогностични признаци, които влияят на 3-годишната преживяемост без прогресия: това са наличието на В-симптоми и екстранодални лезии при рецидив, а продължителността на ремисия е по-малка от 1 година. При липса на всички тези признаци, 3-годишната несъществуваща преживяемост е 100%, при наличието на поне един от тях - 81%, в присъствието на двама - 40%, и при наличието на всички три - 0%.

Смъртоносната токсичност на терапията с високи дози е свързана предимно с инфекциозни усложнения и според различни автори варира от 0 до 13%, но достига 25%, ако трансплантацията се извършва при третия или следващите рецидиви. Следователно, основните показания за химиотерапия с високи дози са първите ранни и втори рецидиви.

Провеждането на химиотерапия с високи дози изисква специално оборудван отдел и обучен медицински персонал.

Високодозови схеми на химиотерапия

Усложнения при лечението на Ходжкинов лимфом

Усложненията от лечението значително влошават качеството на живот на излекуваните пациенти: според Станфордския университет в структурата на смъртността на пациенти с лимфом на Ходжкин, второ място след смъртта от прогресиране на заболяването (41%) е смъртността от вторични тумори (26%), а третото от сърдечно-съдови заболявания (шестнайсет%). Смъртността от усложнения от късно лечение с 20% намалява 20-годишната обща преживяемост на пациенти с Ходжкинов лимфом. Сред усложненията на лечението най-често се срещат дисфункция на щитовидната жлеза, сърдечно-съдова патология, пулмонит, гонадна дисфункция, вторични злокачествени заболявания и инфекции.

Нарушената функция на щитовидната жлеза се среща при 17–53% от пациентите и зависи от възрастта, на която е проведено лечението, и естеството на терапията. Хипотиреоидизмът се среща при 5% от пациентите, които не са получили радиационно лечение, при 30%, ако цервикално-надклавикуларните участъци са били облъчени в доза до 30 Gy, и при 45% от пациентите, ако дозата лъчева терапия надвишава 30 Gy. Рискът от рак на щитовидната жлеза е 2,4-6,8%.

Асимптоматичен перикардит и миокардит се наблюдават при 50% от пациентите, получаващи лъчева терапия и се откриват само с рентгенови и ултразвукови изследвания. Остър перикардит се открива в 2,5-13% от случаите и зависи от методологията и дозите на радиация. Подадено от Руския изследователски център. NN Blokhina RAMS, когато медиастинумът беше облъчен в обща фокусна доза от 36 Gy, честотата на радиационния перикардит е 9%, при доза 45 Gy - 18% и при доза 50 Gy - 75%. Според EORTC лъчевата терапия принадлежи към водещата роля при възникване на инфаркт на миокарда при пациенти с лимфом на Ходжкин. След 10 години проследяване, в групата на пациентите, подложени на облъчване на медиастинума, честотата на инфаркт на миокарда достига 3,9%, докато в групата на пациентите, които не са били подложени на такова лечение, миокарден инфаркт не се наблюдава. Кардиотоксичната роля на стандартните полихимиотерапевтични програми от първа линия остава неясна, тъй като не се постигат високи кумулативни дози адриамицин при конвенционални схеми на лечение, а случаите на кардиомиопатия са изключително редки..

Приблизително 20% от пациентите имат остър радиационен пулмонит и хронична рестриктивна фиброза, но при използване на съвременни лъчеви техники клиничните прояви се наблюдават при приблизително 5% от пациентите. Остър пулмонит се развива след 3-6 месеца. след лъчева терапия и фиброзата се открива след 9-12 месеца. При използване на комбинирани методи на лечение честотата на пулмонит зависи от режима на химиотерапия. По този начин, когато програмата ABVD се комбинира с медиастинално облъчване, промените в белодробната тъкан настъпват при 49% от пациентите в сравнение с 15% при използване на схемата MORP и нейните аналози.

Гениталната дисфункция при тези, които получават лечение на Ходжкинов лимфом, се открива по-често при мъжете, отколкото при жените. При наличие на тежки симптоми на интоксикация (стадий В), различни нарушения на сперматогенезата се появяват при 60% от мъжете, чиито симптоми на интоксикация се изразяват с голяма загуба на тегло. Полихимиотерапията, използваща алкилиращи агенти, причинява азооспермия при повечето мъже: след 6 цикъла на полихимиотерапията по схемата MOPP, азооспермията се развива при 100% от мъжете и сперматогенезата се възстановява след 10 години само при 10%. Програмата ABVD също предизвиква азооспермия, но преходна - след 2 години сперматогенезата се възстановява при почти всички пациенти. При използване на полихимиотерапия по схемата MORP и нейните аналози аменорея при жените зависи от възрастта, на която е проведено лечението: в групата на жените под 24 години персистиращата аменорея се среща при 28% от пациентите, а в групата над 24 години - при 86%. Въпреки това, когато използвате схемата ABVD, аменорея е рядка и почти винаги има таничен характер. Лъчевата терапия (облъчване на ингвинално-илиачните области в доза 4-5 Gy и повече) причинява персистираща аменорея при 40% от жените под 20 години и при 90-95% от жените над 35 години. Аменорея може да продължи от няколко месеца до 3 години при млади жени или да стане постоянна при повечето жени по-големи от 35 години. Възстановяването на нормалния менструален цикъл се наблюдава при 70% от жените на възраст под 20 години, а в групата над 30 години - само при 20%.

След отказа на повечето клиники от спленектомия, честотата на бактериалните инфекции, свързани с лечението при пациенти с Ходжкинов лимфом, значително намалява. Въпреки това, честотата на вирусни инфекции остава висока: според R.C. Young et al., Херпес зостер се развива при 11% от пациентите след лъчева терапия, при 13% от пациентите след полихимиотерапия и при 25% от пациентите след комбинирано химиорадиационно лечение.

Едно от най-грозните усложнения при лечението на Ходжкинов лимфом е развитието на вторични злокачествени новообразувания. Според Хенри-Амар при последващо проследяване от 15 години кумулативният риск от развитие на второ злокачествено новообразувание е 11,5%. Рискът от вторична миелоидна левкемия е 2,2%, неходжкинови лимфоми - 1,8% и солидни тумори - 7,5%. Рискът от развитие на вторична миелоидна левкемия е висок при използване на полихимиотерапия с включване на алкилиращи агенти, а при използване на полихимиотерапия според схемата ABVD е нисък. Висок риск от вторична левкемия се наблюдава и при пациенти с рецидиви на Ходжкинов лимфом, получаващи каквото и да е повторно лечение на Ходжкинов лимфом. Допълнителни рискови фактори за развитие на вторична левкемия са комбинация от полихимиотерапия, включително алкилиращи лекарства, с голям обем лъчева терапия и възраст над 40 години. Вторичната левкемия като правило започва като миелодиспластичен синдром с рефрактерна панцитопения, след което се развива класическа картина на остра левкемия; тези левкемии се лекуват трудно. Преживяемостта на пациентите след диагнозата рядко надвишава няколко месеца. Честотата на вторичната миелоидна левкемия при популацията на пациенти с Ходжкинов лимфом достига максимум до 5-7 години наблюдение. Честотата на солидните тумори при пациенти с лимфом на Ходжкин започва постепенно да се увеличава след 5-7 години проследяване на пациентите, достигайки своя максимум с 20 години. Рисковите фактори са възраст над 40 години и излагане на радикална програма. Най-често рак на белите дробове при мъжете и рак на гърдата при жени, рак на стомаха, рак на щитовидната жлеза и меланом. Допълнителен рисков фактор за вторичен рак на белия дроб е тютюнопушенето: рискът от рак на белия дроб се увеличава десетократно, ако пациент с лимфом на Ходжкин, получил медиастинална радиация, продължава да пуши. Ракът на гърдата най-често се намира по ръба на радиационното поле (вътрешни квадранти на млечните жлези), а рискът от развитието му е колкото по-висок, толкова по-ниска е възрастта на пациента по време на лъчетерапията. С ранното лечение на пациентите лечението на вторите солидни тумори може да бъде доста успешно..

Бременност и раждане при жени с лимфом на Ходжкин

Напредъкът в лечението на пациенти с лимфом на Ходжкин създаде нов проблем за лекарите - проблемът с качеството на живот на дълголетни пациенти, който включва рехабилитацията на жени, които са имали лимфом на Ходжкин. Показател за пълната рехабилитация на жените може да бъде възможността за нормална бременност и раждане. Дълго време се смяташе, че бременността влошава хода на Ходжкиновия лимфом, но работата от края на 50-те и следващите години опровергава това мнение. От 1910 до 1960 г. в болница "Мемориал Слоун-Кетъринг" са наблюдавани 347 жени с лимфоми на Ходжкин на възраст от 18 до 40 години, а 84 жени остават бременни. Средната преживяемост е 90 месеца. както в групата на жените, които са задържали бременността, така и в контролната група. Бременността и раждането обаче усложняват хода на Ходжкиновия лимфом през периода на активната фаза на заболяването, тъй като те пречат на адекватното изследване и лечение на болни жени. Ако лимфомът на Ходжкин е диагностициран в ранните етапи на бременността, през първия триместър, тогава, предвид изразения мутагенен ефект на повечето химиотерапевтични лекарства и лъчетерапия, е препоръчително да го прекъснете. При късна бременност, в третия триместър, ако майката се чувства добре, няма симптоми на интоксикация, няма бърза прогресия на болестта и синдром на компресия на горната кава на вената, очакваните тактики и прекратяване на бременността са за предпочитане и е възможно до дата, близка до срока на спешното раждане. Веднага след раждането е необходимо да се прекъсне лактацията и да се започне лечение. В момента много чуждестранни автори смятат за възможно провеждането на химиотерапия в последния триместър на бременността, когато всички органи на плода вече са положени. Такъв подход не е изключен, ако една жена настоява Ита да поддържа бременност и състоянието й не му позволява да се придържа към очакваните тактики. Най-трудната и нееднозначна ситуация, когато заболяването се открие във втория триместър на бременността, когато се взема решение относно тактиката на управление на пациент.

Ако жената настоява за запазване на бременността, за адекватно лечение на лимфома на Ходжкин трябва да се избере химиотерапия, която не прониква през плацентарната бариера и няма изразено мутагенно действие (например антрациклини, винка алкалоиди - винкристин, винбластин). Единствената подходяща в тази ситуация е схемата ABVD. Лечението трябва да се провежда строго по първоначалната схема, без да се заменят липсващите лекарства с алкилиращи средства. Спирането на лечението трябва да бъде 3 седмици. преди планираното раждане, за да не се ражда през периода на миелосупресия и след раждането да продължи лечението, прекъсвайки лактацията. Във всеки случай, лечението на Ходжкинов лимфом по време на бременност изисква повишено внимание и голямо медицинско умение не само от онколога, но и от акушер-специалиста. При липса на синдром на компресия на превъзходна вена кава, значителни отклонения по време на бременност и раждане са редки при тези жени..

По съвсем различен начин проблемът с бременността и раждането трябва да бъде решен в периода на пълна ремисия на Ходжкиновия лимфом. Както показва опитът на редица местни и чуждестранни клиники, бременността и раждането в период на упорита ремисия не натоварват прогнозата за заболяването. И така, подадена от Руския изследователски център. NN Blokhina RAMS, честотата на рецидивите на Ходжкинов лимфом при жени, които раждат в пълна ремисия, е само 14%, което не надвишава броя на рецидивите в популацията на пациенти с Ходжкинов лимфом като цяло. Броят на рецидивите е значително по-нисък - само 9% - в групата на жените, които са били в пълна ремисия повече от 3 години, но достига 44% в групата на жените, раждащи през първите 3 години след лечението. Това съответства на по-висока честота на рецидиви в същото време при цялата популация на пациенти с Ходжкинов лимфом. По този начин жените трябва да бъдат предупредени за нежеланието на бременността през първите 3-5 години след края на лечението. След раждането жените, претърпели Ходжкинов лимфом, са показани по-внимателно наблюдение през първите 3 години. Според Научния център по акушерство, гинекология и перинатология, Руската академия на медицинските науки, физическото развитие на деца, родени от жени, които са били на лечение на Ходжкинов лимфом, адаптацията на децата в първите дни на неонаталния период не се различава от адаптацията на деца, родени от здрави майки.

Съвременното лечение на лимфом на Ходжкин ви позволява да получите дългосрочни стабилни ремисии при повече от половината пациенти. При използване на съвременни програми за лечение възможността за възстановяване и нормален пълноценен живот при пациенти с Ходжкинов лимфом достига 80%. Следователно, внимателен преглед на всеки пациент и внимателен подбор на програма за лечение са толкова важни, като се вземат предвид всички прогностични фактори и възможните усложнения.