Агонисти и антагонисти

Антагонистите на антагонистите на опиатните рецептори блокират μ- (mu) - и стимулират к- (каппа) и δ- (делта) -опиатни рецептори, което е придружено от обезболяващ ефект.

Тази група включва буторфанол (Стадол), налбуфин (Налбуфин сърбин, Нубаин), пентазоцин (Фортрал).

Всички лекарства от тази група имат изразен аналгетичен ефект..

Буторфанолът стимулира к-опиатните рецептори и блокира μ-опиатните рецептори. Буторфанолът има антитусивен и седативен ефект, стимулира повръщащия център, предизвиква стесняване на зениците, оказва влияние върху хемодинамиката (спомага за повишаване на кръвното налягане, налягането в белодробната артерия, крайното диастолично налягане в лявата камера и OPSS).

Налбуфин стимулира κ и δ опиатните рецептори и блокира µ рецепторите на опиатите. В по-малка степен от морфина, той потиска дихателния център и влияе върху подвижността на стомашно-чревния тракт. Няма ефект върху хемодинамиката.

Пентазоцин - стимулира κ-опиатните рецептори и леко блокира µ-опиатните рецептори. Аналгетичната активност на това лекарство е по-ниска от тази на морфина. В същото време пентазоцинът инхибира дихателния център по-малко, причинява по-малко запек и задържане на урина, отколкото морфин.

Буторфанолът след i / m приложение се абсорбира добре от мястото на инжектиране. Максималната концентрация в кръвната плазма се постига след 0,5-1 h след i / m или интраназално приложение. Свързването с плазмените протеини е около 80%. Полуживотът на елиминиране е около 3 часа. Той се метаболизира в черния дроб чрез хидроксилиране, N-деалкилиране и конюгиране. Екскретира се главно с урина, 5% - непроменена, останалата част - под формата на метаболити; 11-14% се отделя с жлъчката. Прониква през плацентарната бариера, преминава в кърмата.

Ефектът на налбуфин с включване / встъпване се развива след 2-3 минути, с s / c или / m - след 10-15 минути. Максималният ефект се наблюдава след 30-60 минути, продължителността на ефекта при липса на толеранс с sc или интрамускулно приложение е 3-6 часа; с iv приложение - 3-4 часа.

Пентазоцин след перорално приложение се абсорбира от храносмилателния тракт. Бионаличността на лекарството е ниска, само 50% от дозата навлиза в системната циркулация. Максималната концентрация в плазмата се достига след 1-3 часа. След i / m приложение максималната концентрация на пентазоцин в кръвната плазма се достига след 15-60 минути. Свързването с плазмените протеини е около 60%. Прониква през плацентарната бариера. Времето на полуживот елиминира около 4 часа и се отстранява с урина главно под формата на метаболити.

Буторфанолът може да бъде предписан за намаляване на интензивността на болката по време на раждане.

  • Свръхчувствителност.
  • Тежко увреждане на черния дроб и / или бъбречната функция.
  • бременност.
  • Кърмене.

От страна на централната нервна система и периферната нервна система: сънливост, слабост, виене на свят, главоболие, дезориентация, замъглено зрение, безсъние, халюцинации, тремор, парестезии, конвулсии, повишено вътречерепно налягане.

От храносмилателната система: гадене, повръщане, запек, сухота в устата, коремна болка.

От сърдечно-съдовата система: артериална хипертония, тахикардия.

От дихателната система: респираторна депресия.

Дерматологични реакции: дерматит, сърбеж.

Алергични реакции: оток на лицето, токсична епидермална некролиза.

Локални реакции: тъканна инфилтрация, влошаване на кожата на мястото на инжектиране.

Други: повишено изпотяване, задържане на урина.

По време на лечението с агонисти на антагонисти на рецептор на опиати, едновременната употреба на алкохол трябва да се избягва и потенциално опасните дейности, изискващи повишено внимание и скоростта на психомоторните реакции, не трябва да бъдат.

Буторфанолът в подготовката за раждане трябва да се използва с повишено внимание и да се подлага на внимателен лекарски контрол. Няма данни за безопасността на буторфанол по време на бременност до 37 седмици и по време на кърмене..

При нарушена функция на черния дроб и / или бъбреците, както и при пациенти в напреднала възраст е необходимо коригиране на режима на дозиране на буторфанол.

Буторфанолът и пентазоцинът се използват с изключително внимание при пациенти с травматични мозъчни увреждания поради заплахата от повишено вътречерепно налягане.

Необходимо е повишено внимание при употреба на пентазоцин при пациенти със заболяване на щитовидната жлеза, надбъбречната недостатъчност, простатна хиперплазия, холецистит, панкреатит, остра алкохолна психоза.

При едновременната употреба на агонисти на антагонисти на опиатни рецептори с други лекарства, които имат потискащ ефект върху централната нервна система, е възможно взаимно усилване на ефектите (по-специално респираторна депресия).

При едновременната употреба на антагонисти на опиатни рецептори с МАО инхибитори рискът от артериална хипертония се повишава.

Локалните вазоконстриктори намаляват ефективността на буторфанол, когато се прилага интраназално.

Фармакологична група - опиоиди, техните аналози и антагонисти

Подгрупите са изключени. Активиране

описание

Тази група включва наркотични аналгетици (от гръцки algos - болка и без -), които имат изразена способност да отслабват или премахват усещането за болка.

Аналгетичната активност се упражнява от вещества с различна химическа структура и се осъществява чрез различни механизми. Съвременните аналгетици са разделени на две основни групи: наркотични и ненаркотични. Наркотичните аналгетици, като правило имат силен аналгетичен ефект, причиняват странични ефекти, основният от които е развитието на пристрастяване (пристрастяване). Ненаркотичните аналгетици действат по-малко силно от наркотичните, но не предизвикват наркотична зависимост - пристрастяване (вижте Ненаркотични аналгетици, включително нестероидни и други противовъзпалителни средства).

Опиоидите се характеризират със силно обезболяващо действие, което прави възможно използването им като високоефективни обезболяващи в различни области на медицината, особено при наранявания, хирургични интервенции, рани и др. и при заболявания, придружени от силна болка (злокачествени новообразувания, инфаркт на миокарда и др.). Имайки специален ефект върху централната нервна система, опиоидите предизвикват еуфория, промяна в емоционалното оцветяване на болката и реакции към нея. Най-същественият им недостатък е опасността от развитие на психическа и физическа зависимост.

Тази група аналгетици включва естествени алкалоиди (морфин, кодеин) и синтетични съединения (тримеперидин, фентанил, трамадол, налбуфин и др.). Повечето синтетични препарати са получени по принципа на модифициране на морфинова молекула, като същевременно се запазват елементите на нейната структура или се опростяват. Чрез химическа модификация на молекулата на морфина се получават и вещества, които са нейни антагонисти (налоксон, налтрексон)..

Според тежестта на обезболяващия ефект и страничните ефекти лекарствата се различават помежду си, което е свързано с особеностите на тяхната химическа структура и физикохимични свойства и съответно с взаимодействието с рецепторите, участващи в техните фармакологични ефекти.

Откриването на специфични опиатни рецептори и техните ендогенни пептидни лиганди, енкефалини и ендорфини играе важна роля за разбирането на неврохимичните механизми на действие на опиоидите. Опиатните рецептори са концентрирани главно в централната нервна система, но се намират и в периферните органи и тъкани. В мозъка опиатните рецептори се намират главно в структури, които са пряко свързани с предаването и кодирането на сигнали за болка. В зависимост от чувствителността към различни лиганди, субпопулациите се разграничават сред опиатните рецептори: 1- (мю), 2- (капа), 3- (делта), 4- (сигма), 5- (епсилон), които имат различно функционално значение.

По естеството на взаимодействието с опиатните рецептори всички опиоидергични лекарства се делят на:

- агонисти (активират всички видове рецептори) - морфин, тримеперидин, трамадол, фентанил и др.;

- частични агонисти (активират главно му рецептори) - бупренорфин;

- агонисти на антагонисти (активират капа и сигма и блокират му и делта опиатни рецептори) - пентазоцин, налорфин (блокира главно му опиатните рецептори и не се използва като аналгетик);

- антагонисти (блокират всички видове опиатни рецептори) - налоксон, налтрексон.

В механизма на действие на опиоиди ролята на потискащ ефект върху таламичните центрове на чувствителност към болка, провеждаща болкови импулси към кората на главния мозък..

В медицинската практика се използват редица опиоиди. В допълнение към морфина се създават неговите удължени лекарствени форми. Получава се и значително количество синтетични високоактивни аналгетици от тази група (тримеперидин, фентанил, бупренорфин, буторфанол и др.) С висока обезболяваща активност с различна степен на „наркотична зависимост“ (способността да причинява пристрастяване към болка)..

За отравяне или предозиране на наркотични аналгетици се използват антагонисти, които блокират всички видове опиоидни рецептори (налоксон и налтрексон).

Антагонист (фармакология)

Общи определения

Рецепторният антагонист в биохимията и фармакологията е вещество, което не предизвиква биологичен отговор, когато е свързано с рецептор, но в същото време блокира или потиска реакцията, причинена от агонистите на този рецептор. В фармакологичните модели антагонистите имат присъщ афинитет, но не и присъща сила за съответните им рецепторни връзки, инхибират ефектите на агонистите и обратните агонисти върху рецептора. Антагонистите могат да се свързват както към същия свързващ сайт (сайт) на рецептора като агониста (конкурентни антагонисти), така и към други рецепторни сайтове (неконкурентни и неконкурентни антагонисти). В зависимост от силата на свързване на антагониста с рецептора (тоест действителната стойност на константата на дисоциация на рецептор-антагонистичния комплекс), ефектът на антагониста може да бъде обратен или необратим: последният случай се наблюдава, когато дисоциацията на антагониста от рецептора е практически невъзможна. Повечето антагонисти на лекарствата са конкурентни по отношение на действието си; в допълнение, във фармакологията търсенето и подобряването на лекарствата в случай на антагонисти се извършва главно сред вещества-антагонисти с конкурентен тип действие: това се дължи на прости математически модели, необходими за прогнозиране на характеристиките на техните ефекти. В неврофармакологията и неврофизиологията, като се има предвид, че антагонистите на високоафинитетни неврорецептори са способни да нарушат връзките между нервните клетки, хроничната им употреба се счита за опасна.

Биохимичното определение на термина "антагонист" е предложено от химиците Ариенс и Стивънс през 50-те години; настоящото определение на антагонист се основава на зает модел на рецепторна активност. Той определя като антагонисти само онези съединения, които имат противоположно действие, когато са изложени на определен рецептор. Също така това определение се използва за „физиологични антагонисти“: вещества, които имат противоположни физиологични ефекти, но ги реализират поради ефекта върху различни рецептори. Пример за физиологичен антагонизъм е хистаминът, който понижава кръвното налягане поради разширяването на кръвоносните съдове, като действа върху Н1 рецепторите, и адреналин, който повишава кръвното налягане поради активиране на β-адренергичните рецептори.

Разбирането на механизмите на активиране и дезактивиране на рецепторите, както и теорията за рецепторите като цяло, се променят с времето, заедно с биохимичното определение на понятието рецепторен антагонист. И така, рецепторният модел с две състояния (активно и неактивно) по-късно беше заменен от модел с много състояния.

Освен това откриването на функционалната селективност на лигандите и наличието на специфична за лиганда конформация на рецептора, която може да повлияе на взаимодействието на рецептора със следните връзки в биохимичната каскада, която той активира, прави възможно синтезирането на вещества, които могат да блокират (или активират) някои от функциите на определен рецептор, без да засягат. на други. Това от своя страна означава, че ефективността на антагониста в зависимост от местоположението (клетъчна или тъканна структура), където се намира рецепторът, противоречи на добре установената теза за ефективност, като постоянно и независимо свойство на биологично активно вещество.

Фармакологична

Ефективност и здравина

По дефиниция антагонистите не са ефективни. След свързване с рецептора, антагонистът потиска ефектите на агонистите, обратните агонисти и други антагонисти. При фармакологичния анализ на ефектите на антагонистите се използва крива доза-отговор, която илюстрира способността на различни концентрации (или дози) на антагонисти да потискат ефекта на агониста. Ефективността на антагониста обикновено се определя от стойността на неговата IP 50. Тоест, колкото по-малка е стойността на IP 50, по-ниската концентрация на антагониста е необходима за постигане на желания ефект; следователно във фармакологията търсенето на нови лекарства често се извършва в посока на вещества с нисък IP 50: това позволява да се предотвратят страничните ефекти при развитието на тяхната употреба.

афинитет

Афинитетът на антагониста към неговото свързващо място (K i), тоест способността му да се свързва с рецептора, определя времето и силата на потискането на антагониста на действието на агониста. Афинитетът на антагонист в експеримент може да се определи, използвайки Shield регресия (изодинамична крива) или, за конкурентни антагонисти, в експеримент, използвайки радиомаркирано вещество, използващо уравнението на Ченг-Прусов. Изодинамичната крива може да се използва за определяне естеството на действието на антагониста и неговия афинитет, независимо от афинитета, концентрацията и ефективността на използвания агонист; но за това е необходимо да се постигне ефект на равновесие, което не винаги е възможно.

Видове антагонисти

Конкурентни

Конкурентен антагонист - вещество, което може да се свърже с рецептор на същото място на свързване като агонист или ендогенен лиганд, като същевременно не активира рецептора, но блокира свързването на агониста. В случай на конкурентен антагонист, нивото на активиране на рецептора се определя от съотношението на афинитета на антагониста и агониста, умножено по концентрацията им: наличието на антагонист с висок афинитет в средата изисква по-висока концентрация на агонист от антагониста с по-нисък афинитет, за да се постигне подобен ефект. Конкурентен тип антагонистично действие възниква, когато кривата доза-отговор се измести надясно (т.е. увеличаване на стойността в ЕС 50) агонист, без да променя максималния си възможен ефект.

Пример за конкурентен антагонист е бикукулин по отношение на GABA А рецептор.

Конкурентните антагонисти често (макар и не винаги) са по молекулярна структура, много близки до агонистите.

несъстезателни

Неконкурентните антагонисти се свързват с неправилния сайт на рецептора, към който се свързва агонистът. За разлика от конкурентните антагонисти, неконкурентните променят и ЕС. 50 агонист и неговия максимален възможен ефект; това означава, че действието на неконкурентен антагонист НЕ може да бъде изравнено при всяка концентрация на агониста, тъй като агонистът е незаместващ антагонист от рецептора. В този случай изместване на кривата доза-ефект вдясно, когато е изложено на неконкурентен антагонист, се наблюдава само при наличие на резерв от неактивни рецептори и инхибирането на максималния ефект на агониста започва, когато този резерв се изразходва..

Пример за неконкурентен антагонизъм е ефектът на циклотиазида върху метаботропните глутаматни рецептори тип 1 (mGluR1).

неконкурентоспособни

Неконкурентните антагонисти се отличават от неконкурентните антагонисти чрез активиране на рецептора от агонист, за да се свържат с него. Признак за неконкурентоспособния механизъм на действие на антагониста е, че самата концентрация на антагониста блокира ефекта на по-високи концентрации на агониста по-добри от по-ниски.

Пример за неконкурентен антагонизъм е ефектът на метамина върху NMDA рецептора, или пикротоксина върху GABA. А рецептор.

Частични агонисти

Частичният агонист е вещество, което е способно да активира рецептор, но с по-малък максимален възможен ефект, отколкото агонист на естествен рецептор. Въпреки че са агонисти, техният фармакологичен профил всъщност съответства на такива конкурентни антагонисти в присъствието на пълен агонист. Във фармакологията те се използват за активиране на някакъв желан процес, но с предупреждението курсът му е твърде активен. Използването на частични агонисти в клиничната практика може да предотврати развитието на адаптивни регулаторни механизми ("пристрастяване") при хроничната му употреба.

Пример за частичен агонизъм е ефектът на клиничния аналгетик на бупренорфин върху μ-опиоидните рецептори, при които пристрастяването и в резултат на това лекарствената зависимост практически не се развива..

Обратни агонисти

Обратният агонист може да прояви ефект, подобен на този на антагонист, но активира други биохимични механизми за постигането му. Рецепторите, които с известна вероятност са в състояние да бъдат в активирано състояние, осигурявайки определено ниво на "фонова" активност, обикновено имат инверсни агонистични вещества, които не само блокират ефектите на агониста, но и потискат фоновата активност на рецептора, причинявайки "обратен" ефект. Значителен брой вещества, които по-рано бяха причислени към фармакологичния клас на антагонисти, впоследствие бяха прекласифицирани в обратни агонисти след откриването на наличието на фонова активност в съответните рецептори.

Пример за обратни агонисти са антихистамини.

Действие за връщане

Много антагонисти се свързват обратно с рецептори, т.е. рецепторно-лигандният комплекс в техния случай може да се разграничи с вероятността, определена от фармакокинетиката на антагониста.

В същото време вещества, които образуват ковалентна връзка с рецепторна молекула в присъствието на антагонистичен ефект, се наричат ​​"необратими антагонисти": освобождаването на рецептора и възстановяването на неговите ефекти в този случай е възможно само чрез унищожаване на молекулата, свързана с антагониста на рецептора, по метаболитен начин и синтез на нов.

Пример за необратим антагонизъм е ефектът на феноксибензамин върху адренергичните рецептори, при който действието на адреналин и норепинефрин става невъзможно..

Действието на необратим антагонист при конструирането на кривата доза-отговор се проявява в намаляване на максималния възможен ефект на агониста и изместване на кривата надясно в присъствието на рецепторен резерв. За да се разграничи ефекта на необратимото върху обратния неконкурентен антагонист, се използва промиване на антагониста от средата: в случай на обратен антагонист, активността на рецептора в този случай се възстановява.

Гонадотропин-освобождаващ хормон, неговите функции в организма и използването му в медицината

Гонадотропин-освобождаващият хормон (GnRH, гонадотропин-освобождаващ фактор, гонадолиберин, гонадорелин) е биологично активно вещество, чиято химическа структура е полипептид (декапептид), който се произвежда от хипоталамуса.

Функции и роля на гонадолиберин в организма

Освобождаващите хормони са клас биологично активни вещества, които се произвеждат от хипоталамуса и влияят върху функциите на щитовидната жлеза, яйчниците, тестисите, млечната жлеза, хипофизата и надбъбречните жлези. Общо свойство на всички освобождаващи хормони е реализирането на тяхното действие чрез стимулиране на производството и секрецията на някои биологично активни вещества от хипофизната жлеза в кръвта. Освобождаващите фактори оказват влияние върху клетките на предната хипофизна жлеза, която произвежда редица хормони (тиротропни, соматотропни, адренокортикотропни и др.).

Представители на класа на освобождаващи хормони на хипоталамуса, в допълнение към гонадолиберин, са и:

  • освобождаващ фактор на растежен хормон;
  • освобождаващ фактор на тиротропин;
  • кортикотропин освобождаващ фактор и др..

Gonadoliberin участва в регулирането на репродуктивната система на човека. Това вещество стимулира производството на лутеинизиращ (LH) и фоликулостимулиращ (FSH) хормон, като същевременно оказва по-голям ефект върху производството на лутеинизиращ хормон. LH и FSH принадлежат на гонадотропините (гонадотропните хормони), които регулират работата на половите жлези, секретират се от предната хипофизна жлеза и плацентата. LH в тялото на жените стимулира производството на естроген (женски полови хормони) от яйчниците, а в тялото на мъжете - тестостерон, основният андроген (мъжки полов хормон). FSH стимулира развитието на фоликули в яйчниците и производството на естроген, а също задейства процеса на сперматогенеза при жени и мъже, съответно.

производство

Производството на гонадолиберин не се осъществява постоянно, но на определени интервали:

  • при мъжете на всеки 90 минути;
  • при жени - на всеки 15 минути във фоликула, на всеки 45 минути в лутеалната фаза на менструалния цикъл и по време на бременност.

Такъв ритъм осигурява нормално съотношение на половите хормони, синтезата на които влияе, което е особено важно за женското тяло.

Секрецията на гонадолиберин от катехоламините, произведени от надбъбречните жлези, стимулира:

Честата или непрекъсната секреция води до загуба на чувствителност на рецепторите и развитието на редица патологични състояния, например, до нарушаване на менструалния цикъл. Намалената секреция е по-рядка, това може да доведе до аменорея, липса на овулация.

Използването на гонадолиберин в медицината

Лекарствата на базата на гонадолиберин се предписват, ако пациентът има нарушения на репродуктивната система, например, безплодие, по време на лечението му чрез изкуствено осеменяване и в някои други случаи.

Въвеждането на екзогенен гонадолиберин в режима на непрекъсната интравенозна капкова инфузия или неговите дългодействащи синтетични аналози води до краткосрочно увеличение на производството на гонадотропини, след което функцията на половите жлези и гонадотропната функция на хипофизата се инхибират. Въпреки това, с въвеждането на екзогенен гонадолиберин чрез помпа, която имитира ритъма на естествената пулсация на производството на това вещество, се получава продължително и упорито стимулиране на гонадотропната функция на хипофизата. При правилния режим на такава помпа при жените се наблюдава секрецията на лутеинизиращи и фоликулостимулиращи хормони, което съответства на фазите на менструалния цикъл, а при мъжете - съотношението на гонадотропините, характерно за техния пол.

Препаратите с гонадолиберин се предлагат в различни форми:

  • разтвори за мускулно и подкожно инжектиране;
  • спрей за нос;
  • подкожни капсули (депо капсули).

Ако пациентът има доброкачествени и злокачествени новообразувания и някои други заболявания, могат да се предписват и препарати GnRH (например за тумори на гърдата, рак на простатата, ендометриоза, хиперпластични процеси на ендометриума и др.).

Препаратите с гонадолиберин не трябва да се използват безконтролно, тъй като това може да доведе до влошаване на състоянието на пациента. Само лекуващият лекар трябва да ги предпише.

За да се предотврати развитието на патологичния процес и в допълнение към основното лечение се препоръчва корекция на дневния режим, избягване на стрес, балансирано хранене и отхвърляне на лошите навици.

Аналози на гонадолиберин

Към днешна дата естественият гонадолиберин практически не се използва като лекарство, тъй като има кратък полуживот. Вместо това се използват неговите аналози, ефектът от които е по-дълъг. В допълнение, синтетичните аналози на гонадолиберин имат 50-100 пъти по-голяма активност от самия хормон, освобождаващ гонадотропин.

Аналозите на GnRH се свързват с гонадолибериновите рецептори в хипофизната жлеза и причиняват отделянето на лутеинизиращи и фоликулостимулиращи хормони, като същевременно намаляват производството на яйчникови хормони. Това свойство на тези лекарства се използва за лечение на пациенти с миома на матката. Те могат да се използват за преждевременен пубертет при деца, преди и след операция за ендометриоза.

Синтетичните аналози на хормона, освобождаващ гонадотропин, намериха приложение не само в гинекологията, но и в онкологията - те са в състояние да повлияят на туморните клетки, инхибирайки растежа на тумора. Установени са специфични GnRH рецептори в тъканите на много злокачествени новообразувания (проби от рак на гърдата, простатата, яйчниците).

Агонисти гонадотропин-освобождаващ хормон и неговите антагонисти

GnRH агонисти и антагонисти се използват в медицината. Агонистите подпомагат засилването на производството му, а антагонистите, като действат пряко върху гонадолибериновите рецептори, ги блокират и инхибират секрецията на гонадолиберин..

Таблицата показва имената на някои често предписани гонадолиберинови агонисти и антагонисти..

Йога анатомия: агонисти и антагонисти

Разбирането на връзката между агонисти и антагонисти е ключът към правилното изпълнение на асаните.

Типична конфронтация между мускулите на агонистите и антагонистичните мускули е, че бидейки на противоположните страни на ставата, предишният контракт и последният се разтягат, образувайки биомеханична двойка ин и ян. Агонистичният мускул се свива и движи ставата в определена посока, докато антагонистичният мускул разтяга и противодейства на това движение..

Например, когато кракът в коляното е изправен, мускулът на квадрицепса, който се свива, е агонистът, докато задната мускулна група на бедрото играе ролята на антагонист. Когато кракът се огъва в коляното, групата на гърба на мускулите на бедрото влиза в ролята на агонист, а квадрицепсният мускул става антагонист.

По този начин движението на ставата в отговор на свиването на мускулите е биомеханично явление, което се комбинира с физиологичен феномен - взаимно инхибиране. Когато мозъкът дава на агонистичния мускул сигнал да се свие, антагонистичният мускул се нарежда едновременно да се отпусне. Това е физиологично проявление на ин и ян. Разбирането на връзката между агонисти и антагонисти е ключът към правилното изпълнение на асаните. Ето защо е много важно да разберете мускулите и техните функции.

Фигура 1. При изпълнение на Utthita-triconasana, свиването на квадрицепсния мускул изправя крака в коляното, а бедрената кост образува една линия с пищяла. Това поддържа ставата в добро състояние и избягва наранявания. Освен това активирането на квадрицепсния мускул на предния крак (който тук играе ролята на агонист) сигнализира задната част на мускулите на бедрата (тук: антагониста) да се отпусне. Отпускането на антагонистичния мускул ви позволява да задълбочите позата. Това е пример за взаимно спиране. Опитайте сами и почувствайте как се променя усещането за това разтягане, когато силно напрягате четириглавите части на предния крак.

Фигура 2. В Uttanasan ректусът abdominis огъва торса и сигнализира мускулите на антагониста, мускула, изправящ гръбначния стълб, и квадратния мускул на долната част на гърба за необходимостта от отпускане. Мобилизирайте този мускул, докато изпълнявате насочени напред асани, за да увеличите разтягането на гръбначните мускули на антагониста.

Фигура 3. При Uthitha-parshvakonasana илиопсоасният мускул е агонист, който огъва тазобедрената става и накланя таза напред (антиверсия). Когато мускулът на iliopsoas се свие, мозъкът разпорежда мускула на антагониста, мускула максимум глутеус (чиято основна функция е да разшири тазобедрената става), да се отпусне при разтягане.

Агонисти и антагонисти

АГОНИСТ - (от това. Вижте предишната дума). Боец. Речник на чужди думи, включени в руския език. Чудинов АН, 1910. АГОНИСТ Гръцки. агонисти, от агон, борба. Противник, преследвач на мнения. Обяснение на 25 000 чужди думи, които са влезли в употреба в...... Речник на чужди думи на руския език

агонист - съществително име, брой синоними: 3 • боец ​​(39) • преследвач (5) • противник (26) Речник на синонимите ASIS... Речник на синонимите

агонист - Малки протеини или органични молекули, които се свързват с определени клетъчни протеини, които са рецептори, причиняват конформационните им промени, което засилва действието на хормоните, медиаторите и т.н....... Техническо ръководство на преводача

АГОНИСТ - 1. мускул, който се свива и действа в обратна посока в сравнение с друг мускул, антагонист; когато огъвате лакътя, например, бицепсът е агонист, а трицепсът е антагонист. Вижте мускулни антагонисти. 2. Всяко лекарство,...... Обяснителен речник на психологията

агонист - (grch agonistes) колко стар Grzi е борец, megdanџiјa, natprevaruvach от своя страна... македонски речник

АГОНИСТ - (агонист) 1. Основен движещ се мускул, поради намаляването на който настъпва определено движение на определена част от тялото. Свиването на агонистичния мускул е придружено от отпускане на антагонистичния мускул, който му се противопоставя. 2. Лекарство или...... Обяснителен медицински речник

Агонист (мускул) - мускулен агонист, поради намаляване на който се премества определена част от тялото. Докато мускулният агонист се свива, противоположният мускулен антагонист се отпуска. При огъване на лакътя например, агонист на бицепс и трицепс...... Wikipedia

Агонист (Agonist) - 1. Основен движещ се мускул, поради намаляването на който има определено движение на определена част от тялото. Свиването на агонистичния мускул е придружено от отпускане на антагонистичния мускул, който му се противопоставя. 2. Лекарство или друго...... Медицински термини

Фенфлурамин - е агонист на серотонин, използван за потискане на апетита при пациенти със затлъстяване... Енциклопедичен речник на психологията и педагогиката

Физостигмин - е ацетилхолинов агонист, инактивира ацетилхолинестеразата... Енциклопедичен речник на психологията и педагогиката

Агонисти и антагонисти на сайт за глицин

За да се отвори йонният канал, свързан с NMDA рецептора, е необходимо използването на друг сайт от глициновата молекула. Структурните вариации при създаването на агонисти на глициновия сайт са доста ограничени и се състоят или от въвеждането на заместители на а-въглеродния атом на глицин, или от създаването на неговите конформационно твърди аналози.

Проучване на множество α-заместен глицин показа, че въвеждането на обемисти и особено хидрофобни заместители води до загуба на агонистична активност. Аланиновата молекула вече е слаб агонист на NMDA рецепторите. Независимо от това, въвеждането на хидрофилни заместители, способни да действат като акцептор при образуването на водородна връзка, в някои случаи е ефективно.

Съединенията от тази група са производни и аналози на D - серин. Самият той има по-малко агонистична активност от глицина. Проучване на структурно твърди аналози на самия глицин показа, че 1-аминоциклопропанкарбоксиловата киселина е типичен агонист на глициновия сайт.

По-нататъшното разширяване на цикъла води до загуба на агонистична активност, а аминоциклобутан и аминоциклопентанкарбоксилни киселини, напротив, стават много активни антагонисти на глициновия сайт. И по-голямата част от другите антагонисти на глициновия сайт са производни на кинуренова киселина (R = H).

Самата киселина е слаб антагонист, въвеждането на R = Cl води до повишаване на антагонистичната активност и въвеждането на два хлорни атома ще се превърне в силен антагонист.

Въвеждането на липофилни заместители в страничната верига води до увеличаване на антагонистичната активност, например, феноксилното производно е един от най-високите афинитетни и селективни антагонисти на глициновото място..

Афинитетът е способността на веществото да се свързва с биологична мишена (в случая рецептора). Неговата обратна експресия е обратната на равновесната константа на дисоциация на лигандно-рецепторния комплекс.

Силата на свързване на дифениловото съединение към рецептора се обяснява с наличието на допълнителни хидрофобни взаимодействия с феноксилния заместител.

По този начин, в случая с агонисти на сайт за глицин, всички активни съединения съдържат а-аминокиселинни части и ако а-въглеродният атом е хирален, тогава за предпочитане D-конфигурацията. Увеличаването на размера на молекулата, или поради въвеждането на заместители, или поради затварянето на глициновия фрагмент в цикъла, често води до появата на антагонистична активност в съединението.

По-голямата част от антагонистите на глициновия сайт действат на принципа на „ефект на чадъра“, т.е. взаимодействат не само с аминокиселинни остатъци на мястото на свързване с глицин, но и със съседни аминокиселини, често свързващи хидрофобни групи. Като се вземат предвид тези взаимодействия, определя вида на структурата на антагонистите, които трябва да създадат в състава си както а-аминокиселинна група, така и липофилни фрагменти, които осигуряват допълнително свързване. Антагонистите на глициновия сайт на NMDA рецептора в много случаи са по-активни в S - конфигурацията, за разлика от агонистите.

|следваща лекция ==>
Антагонисти на мястото на свързване на глутамат|AMPA йонотропни глутаматни рецептори - подтип каинат

Дата на добавяне: 2019-02-07; изгледи: 155; ПОРЪЧАЙТЕ ПИСАНЕТО НА РАБОТА

Антагонист (фармакология)

Общи определения

Рецепторният антагонист в биохимията и фармакологията е вещество, което не предизвиква биологичен отговор, когато е свързано с рецептор, но в същото време блокира или потиска реакцията, причинена от агонистите на този рецептор. В фармакологичните модели антагонистите имат присъщ афинитет, но не и присъща сила за съответните им рецепторни връзки, инхибират ефектите на агонистите и обратните агонисти върху рецептора. Антагонистите могат да се свързват както към същия свързващ сайт (сайт) на рецептора като агониста (конкурентни антагонисти), така и към други рецепторни сайтове (неконкурентни и неконкурентни антагонисти). В зависимост от силата на свързване на антагониста с рецептора (тоест действителната стойност на константата на дисоциация на рецептор-антагонистичния комплекс), ефектът на антагониста може да бъде обратен или необратим: последният случай се наблюдава, когато дисоциацията на антагониста от рецептора е практически невъзможна. Повечето антагонисти на лекарствата са конкурентни по отношение на действието си; в допълнение, във фармакологията търсенето и подобряването на лекарствата в случай на антагонисти се извършва главно сред вещества-антагонисти с конкурентен тип действие: това се дължи на прости математически модели, необходими за прогнозиране на характеристиките на техните ефекти. В неврофармакологията и неврофизиологията, като се има предвид, че антагонистите на високоафинитетни неврорецептори са способни да нарушат връзките между нервните клетки, хроничната им употреба се счита за опасна.

Биохимичното определение на термина "антагонист" е предложено от химиците Ариенс и Стивънс през 50-те години; настоящото определение на антагонист се основава на зает модел на рецепторна активност. Той определя като антагонисти само онези съединения, които имат противоположно действие, когато са изложени на определен рецептор. Също така това определение се използва за „физиологични антагонисти“: вещества, които имат противоположни физиологични ефекти, но ги реализират поради ефекта върху различни рецептори. Пример за физиологичен антагонизъм е хистаминът, който понижава кръвното налягане поради разширяването на кръвоносните съдове, като действа върху Н1 рецепторите, и адреналин, който повишава кръвното налягане поради активиране на β-адренергичните рецептори.

Разбирането на механизмите на активиране и дезактивиране на рецепторите, както и теорията за рецепторите като цяло, се променят с времето, заедно с биохимичното определение на понятието рецепторен антагонист. И така, рецепторният модел с две състояния (активно и неактивно) по-късно беше заменен от модел с много състояния.

Освен това откриването на функционалната селективност на лигандите и наличието на специфична за лиганда конформация на рецептора, която може да повлияе на взаимодействието на рецептора със следните връзки в биохимичната каскада, която той активира, прави възможно синтезирането на вещества, които могат да блокират (или активират) някои от функциите на определен рецептор, без да засягат. на други. Това от своя страна означава, че ефективността на антагониста в зависимост от местоположението (клетъчна или тъканна структура), където се намира рецепторът, противоречи на добре установената теза за ефективност, като постоянно и независимо свойство на биологично активно вещество.

Фармакологична

Ефективност и здравина

По дефиниция антагонистите не са ефективни. След свързване с рецептора, антагонистът потиска ефектите на агонистите, обратните агонисти и други антагонисти. При фармакологичния анализ на ефектите на антагонистите се използва крива доза-отговор, която илюстрира способността на различни концентрации (или дози) на антагонисти да потискат ефекта на агониста. Ефективността на антагониста обикновено се определя от стойността на неговата IP 50. Тоест, колкото по-малка е стойността на IP 50, по-ниската концентрация на антагониста е необходима за постигане на желания ефект; следователно във фармакологията търсенето на нови лекарства често се извършва в посока на вещества с нисък IP 50: това позволява да се предотвратят страничните ефекти при развитието на тяхната употреба.

афинитет

Афинитетът на антагониста към неговото свързващо място (K i), тоест способността му да се свързва с рецептора, определя времето и силата на потискането на антагониста на действието на агониста. Афинитетът на антагонист в експеримент може да се определи, използвайки Shield регресия (изодинамична крива) или, за конкурентни антагонисти, в експеримент, използвайки радиомаркирано вещество, използващо уравнението на Ченг-Прусов. Изодинамичната крива може да се използва за определяне естеството на действието на антагониста и неговия афинитет, независимо от афинитета, концентрацията и ефективността на използвания агонист; но за това е необходимо да се постигне ефект на равновесие, което не винаги е възможно.

Видове антагонисти

Конкурентни

Конкурентен антагонист - вещество, което може да се свърже с рецептор на същото място на свързване като агонист или ендогенен лиганд, като същевременно не активира рецептора, но блокира свързването на агониста. В случай на конкурентен антагонист, нивото на активиране на рецептора се определя от съотношението на афинитета на антагониста и агониста, умножено по концентрацията им: наличието на антагонист с висок афинитет в средата изисква по-висока концентрация на агонист от антагониста с по-нисък афинитет, за да се постигне подобен ефект. Конкурентен тип антагонистично действие възниква, когато кривата доза-отговор се измести надясно (т.е. увеличаване на стойността в ЕС 50) агонист, без да променя максималния си възможен ефект.

Пример за конкурентен антагонист е бикукулин по отношение на GABA А рецептор.

Конкурентните антагонисти често (макар и не винаги) са по молекулярна структура, много близки до агонистите.

несъстезателни

Неконкурентните антагонисти се свързват с неправилния сайт на рецептора, към който се свързва агонистът. За разлика от конкурентните антагонисти, неконкурентните променят и ЕС. 50 агонист и неговия максимален възможен ефект; това означава, че действието на неконкурентен антагонист НЕ може да бъде изравнено при всяка концентрация на агониста, тъй като агонистът е незаместващ антагонист от рецептора. В този случай изместване на кривата доза-ефект вдясно, когато е изложено на неконкурентен антагонист, се наблюдава само при наличие на резерв от неактивни рецептори и инхибирането на максималния ефект на агониста започва, когато този резерв се изразходва..

Пример за неконкурентен антагонизъм е ефектът на циклотиазида върху метаботропните глутаматни рецептори тип 1 (mGluR1).

неконкурентоспособни

Неконкурентните антагонисти се отличават от неконкурентните антагонисти чрез активиране на рецептора от агонист, за да се свържат с него. Признак за неконкурентоспособния механизъм на действие на антагониста е, че самата концентрация на антагониста блокира ефекта на по-високи концентрации на агониста по-добри от по-ниски.

Пример за неконкурентен антагонизъм е ефектът на метамина върху NMDA рецептора, или пикротоксина върху GABA. А рецептор.

Частични агонисти

Частичният агонист е вещество, което е способно да активира рецептор, но с по-малък максимален възможен ефект, отколкото агонист на естествен рецептор. Въпреки че са агонисти, техният фармакологичен профил всъщност съответства на такива конкурентни антагонисти в присъствието на пълен агонист. Във фармакологията те се използват за активиране на някакъв желан процес, но с предупреждението курсът му е твърде активен. Използването на частични агонисти в клиничната практика може да предотврати развитието на адаптивни регулаторни механизми ("пристрастяване") при хроничната му употреба.

Пример за частичен агонизъм е ефектът на клиничния аналгетик на бупренорфин върху μ-опиоидните рецептори, при които пристрастяването и в резултат на това лекарствената зависимост практически не се развива..

Обратни агонисти

Обратният агонист може да прояви ефект, подобен на този на антагонист, но активира други биохимични механизми за постигането му. Рецепторите, които с известна вероятност са в състояние да бъдат в активирано състояние, осигурявайки определено ниво на "фонова" активност, обикновено имат инверсни агонистични вещества, които не само блокират ефектите на агониста, но и потискат фоновата активност на рецептора, причинявайки "обратен" ефект. Значителен брой вещества, които по-рано бяха причислени към фармакологичния клас на антагонисти, впоследствие бяха прекласифицирани в обратни агонисти след откриването на наличието на фонова активност в съответните рецептори.

Пример за обратни агонисти са антихистамини.

Действие за връщане

Много антагонисти се свързват обратно с рецептори, т.е. рецепторно-лигандният комплекс в техния случай може да се разграничи с вероятността, определена от фармакокинетиката на антагониста.

В същото време вещества, които образуват ковалентна връзка с рецепторна молекула в присъствието на антагонистичен ефект, се наричат ​​"необратими антагонисти": освобождаването на рецептора и възстановяването на неговите ефекти в този случай е възможно само чрез унищожаване на молекулата, свързана с антагониста на рецептора, по метаболитен начин и синтез на нов.

Пример за необратим антагонизъм е ефектът на феноксибензамин върху адренергичните рецептори, при който действието на адреналин и норепинефрин става невъзможно..

Действието на необратим антагонист при конструирането на кривата доза-отговор се проявява в намаляване на максималния възможен ефект на агониста и изместване на кривата надясно в присъствието на рецепторен резерв. За да се разграничи ефекта на необратимото върху обратния неконкурентен антагонист, се използва промиване на антагониста от средата: в случай на обратен антагонист, активността на рецептора в този случай се възстановява.

Рецептор антагонист

Рецепторният антагонист е тип лиганд рецептор или лекарство, който блокира или затихва биологичен отговор чрез свързване и блокиране на рецептора, вместо да го активира, като агонист. Те понякога се наричат ​​блокери; примерите включват алфа блокери, бета блокери и блокери на калциевите канали. Във фармакологията антагонистите имат афинитет, но не и ефикасност за свързаните с тях рецептори и свързването ще наруши взаимодействието и инхибира функцията на агонист или обратен агонист на рецепторите. Антагонистите медиират своите ефекти чрез свързване към активния сайт или към алостеричния сайт при рецептора, или те могат да взаимодействат на уникални свързващи места, които обикновено не участват в биологичната регулация на рецепторната активност. Активността на антагониста може да бъде обратима или необратима в зависимост от продължителността на живота на рецепторния антагонистичен комплекс, което от своя страна зависи от естеството на свързващия рецепторен антагонист. Повечето лекарствени антагонисти достигат своята активност, като се конкурират с ендогенни лиганди или субстрати в структурно определени рецепторни свързващи места..

съдържание

етимология

Английската дума антагонист във фармацевтично отношение идва от гръцката ἀνταγωνιστής - antagonistēs „съперник, съперник, злодей, враг, съперник“, която произлиза от анти- („против“) и агонистистаи („борба за награда“).

Рецепторите

Биохимичните рецептори са големи протеинови молекули, които могат да бъдат активирани чрез свързване на лиганда, като хормон или лекарство. Рецепторите могат да бъдат свързани с мембрана, като рецептори на клетъчната повърхност или вътре в клетките като вътреклетъчни рецептори, като ядрени рецептори, включително тези в митохондриите. Свързването се получава в резултат на нековалентни взаимодействия между рецептора и неговия лиганд, на места, наречени свързващ сайт на рецептора. Рецепторът може да съдържа едно или повече свързващи места за различни лиганди. Свързването с активното място на рецептора директно регулира активирането на рецептора. Рецепторната активност може също да бъде регулирана чрез свързване на лиганда с други сайтове на рецептора, както в алостеричните свързващи места. Антагонистите медиират своите ефекти чрез взаимодействие на рецептори, като предотвратяват индуцираните от агонист реакции. Това може да се постигне чрез свързване към активния сайт или алостеричния сайт. В допълнение, антагонистите могат да взаимодействат на уникални места за свързване, обикновено не участват в биологичната регулация на рецепторната активност, за да упражнят ефекта си.

Терминът антагонист първоначално е въведен, за да опише различни профили на лекарствени ефекти. Биохимичното определение на рецепторен антагонист е въведено от Ариенс и Стивънсън през 50-те години. Настоящата общоприета дефиниция на рецепторен антагонист на базата на модел на заетост на рецепторите. Това стеснява определението за антагонизъм, за да се разглеждат само онези съединения с противоположна активност в един рецептор. Смята се, че агонистите включват "включен" в един клетъчен отговор чрез свързване към рецептор, като по този начин инициират биохимичен механизъм за промени в клетката. Антагонистите смятали да „изключат” този отговор, като „блокират” рецептора с агонист. Това определение остава в употреба за физиологични антагонисти, вещества, които имат противоположно физиологично действие, но действат на различни рецептори. Например, хистаминът понижава кръвното налягане чрез вазодилатация на хистамин Н 1 рецептори, докато адреналинът повишава кръвното налягане чрез вазоконстрикция, алфа-медиирани алфа-адренергични рецептори.

Нашето разбиране за механизма на активиране на лекарствените рецептори и рецепторната теория и биохимичното определяне на рецепторен антагонист продължава да се развива. Моделът за активиране на две състояния на рецепторите се е поддал на многостъпалния модел с междинни конформационни състояния. Откриването на функционалната селективност и появата на специфични за лиганда рецепторни конформации и могат да повлияят на взаимодействието на рецепторите с различни втори медиаторни системи може да означава, че лекарствата могат да бъдат проектирани да активират някои от следващите рецепторни функции, но не и други. Това означава, че ефективността може всъщност да зависи от това къде се изразява рецепторът, променяйки възгледа, че ефективността върху рецептора е независима от рецептора свойство на лекарството.

фармакодинамика

Ефективност и ефикасност

По дефиниция антагонистите не показват ефективност, за да активират рецепторите, те се свързват. Антагонистите не поддържат способността за активиране на рецептора. След оценка обаче, антагонистите инхибират функцията на агонисти, обратни агонисти и частични агонисти. Във функционален анализ на антагонисти, кривата А-доза измерва ефекта на способността в диапазон на концентрация на антагонисти на обратната агонистична активност. Антагонистичната активност обикновено се определя от половинната му максимална инхибиторна концентрация (т.е., IC 50 стойности). Това може да се изчисли за даден антагонист чрез определяне на концентрацията на антагониста, необходима за предизвикване на инхибиране на половината от максималния биологичен отговор на агониста. Осветление ISY 50 Стойностите са полезни за сравняване на ефективността на лекарствата със сходна ефективност, но кривите на доза-отговор, получени от двата антагониста на лекарството, трябва да са еднакви. Долна ИС 50, толкова по-голяма е активността на антагониста и по-ниската концентрация на лекарството, необходима за инхибиране на максималния биологичен отговор. По-ниските концентрации на лекарства могат да бъдат свързани с по-малко странични ефекти..

близост

Афинитет на антагонист към мястото му на свързване (К Аз съм ), тоест неговата способност да се свързва с рецептора, ще определи продължителността на инхибиране на активността на агониста. Афинитетите на антагонистите могат да бъдат определени експериментално, като се използва регресия на Шилд или за конкурентни антагонисти в тест за свързване на радиолиганд, използвайки уравнението на Ченг-Прусов. Регресионната табела може да се използва за определяне на характера на антагонизма като начален или конкурентен или неконкурентен и K Аз съм дефиницията е независима от афинитета, потентността или концентрацията на използвания агонист. Важно е обаче да се постигне равновесие. Ефектите от десенсибилизацията на рецепторите върху равновесието също трябва да се вземат предвид. Константата на афинитет на антагонисти проявява два или повече ефекта, като например при конкурентни нервно-мускулни блокиращи агенти, които също блокират йонни канали, както и антагонистичното свързване на агонист, не могат да бъдат анализирани с помощта на Шилдова регресия. Регресионният етикет включва сравнение на промените в съотношението на дозата, съотношението на ЕС 50 агонист сам в сравнение с ЕО 50 в присъствието на конкурентен антагонист, както се определя от кривата доза-отговор. Промяната на количеството антагонист, използвано в теста, може да промени съотношението на дозата. При регресия на Шилд, графиката е изградена от трупи (съотношение доза-1) в зависимост от логаритъма на концентрацията на антагониста, за обхвата на концентрации на антагонисти. Афинитет или k Аз съм, където линията пресича оста на y в секцията за регресия. Като има предвид, че с регресия на Шилд концентрацията на антагониста се променя в експериментите, използвани за получаване на К Аз съм стойностите от уравнението на Ченг-Прусов, агонистите за концентрация са различни. Афинитетът към конкурентни агонисти и антагонисти се дължи на фактора Cheng-Prussoff, използван за изчисляване на K Аз съм (константа на афинитет за антагонист) от изместване на IC 50, което възниква по време на конкурентно инхибиране. Факторът Cheng-Prusoff взема предвид ефекта от промените в концентрацията на агонист и афинитета на рецепторен агонист върху инхибирането, получено от конкурентни антагонисти.

Конкурентни

Конкурентните антагонисти се свързват с рецептори на същото място на свързване (активно място) като ендогенен лиганд или агонист, но без активиране на рецептора. Агонисти и антагонисти "се състезават" за едно и също място на свързване на рецепторите. След границата антагонистът ще блокира свързването на агониста. Достатъчните концентрации на антагонисти ще изместят агониста от местата на свързване, което води до по-ниска честота на активиране на рецептора. Нивото на рецепторната активност ще се определя от относителния афинитет на всяка молекула за мястото и техните относителни концентрации. Високите концентрации на конкурентния агонист ще увеличат дела на рецепторите, заети от агониста; по-високи концентрации на антагониста ще са необходими, за да се постигне една и съща степен на свързване на мястото на разположение. При функционални анализи, използващи конкурентни антагонисти, се наблюдава паралелно изместване вдясно от кривите на доза-отговор на агониста, без да се променя максималният отговор.

Конкурентните антагонисти се използват за предотвратяване на активността на лекарствата, както и за елиминиране на ефектите на лекарствата, които вече са консумирани. Налоксон (известен също като наркано) се използва за преустановяване на предозиране на опиоиди, причинени от наркотици като хероин или морфин. По същия начин, Ro15-4513 е антидот срещу алкохол, а флумазенил е антидот на бензодиазепините..

Конкурентните антагонисти се делят на обратими (преодолими) или необратими (неустоими) конкурентни антагонисти, в зависимост от това как взаимодействат с техните целеви протеинови рецептори..

несъстезателни

Неконкурентен антагонист е вид неустоим антагонист, който може да действа по един от двата начина: чрез свързване към активното място на рецептора или чрез свързване към алостеричния сайт на рецептора; във втория случай антагонистът се нарича алостеричен антагонист. Въпреки че механизмът на антагонизма е различен и при двете тези явления, и двамата се наричат ​​„неконкурентни“, тъй като крайните резултати на всеки функционално са много сходни. За разлика от конкуриращите се антагонисти, които влияят на количеството агонист, необходимо за постигане на максимален отговор, но не влияят върху големината на тази максимална реакция, неконкурентните антагонисти намаляват максималния отговор, който може да бъде постигнат с всяко количество агонист. Това свойство им носи името „неконкурентен“, тъй като техните ефекти не могат да бъдат обезсилени, независимо колко агонист е налице. При функционални анализи на неконкурентни антагонисти се извършва намаляване на максималния отговор на кривите на доза-отговор на агониста и в някои случаи - изместване вдясно. Преместване надясно ще се случи в резултат на резервата на рецептора (известен също като резервни рецептори) и инхибирането на реакцията на агониста ще се случи само когато този резерв се изчерпи.

Антагонистът, който се свързва с активния сайт на рецептора, се нарича "неконкурентен", ако връзката между активния сайт и антагониста е необратима или почти така. Подобна употреба на термина „неконкурентен“ не може да бъде идеална, тъй като терминът „необратим конкурентен антагонизъм“ може да се използва и за описание на същото явление без потенциал за объркване с второто значение на „неконкурентен антагонизъм“ е разгледано по-долу.

Втората форма на „неконкурентни антагонисти“ действа на алостеричен сайт. Тези антагонисти се свързват с отделно отделен сайт на свързване с агониста, като упражняват своето действие върху този рецептор чрез друго свързващо място. Те не се състезават с агонисти за свързване в активния център. Свързаните антагонисти могат да предотвратят конформационни промени в рецептора, необходими за активиране на рецептора след свързване на агонисти. Доказано е, че циклотиазидът действа като обратим неконкурентен антагонист на mGluR1 рецептор..

несъстезателни

Неконкурентните антагонисти се различават от неконкурентните антагонисти по това, че те изискват активиране на рецептора от агонист, преди да могат да се свържат отделно към мястото на свързване към алостерик. Този тип антагонизъм създава кинетичен профил, при който "същото количество блоков антагонист, по-високи концентрации на агонисти са по-добри от по-ниски концентрации на агонист." Мемантинът, използван при лечението на болестта на Алцхаймер, е неконкурентен антагонист на NMDA рецепторите.

Тихи антагонисти

Тихите антагонисти са конкурентни антагонисти на рецепторите, които имат нулева вътрешна активност за активиране на рецептора. Те са истински антагонисти, така да се каже. Терминът е създаден за разграничаване на напълно неактивен антагонист от слаби частични агонисти или обратни агонисти.

Частични агонисти

Частичните агонисти са дефинирани като лекарства, които в този рецептор могат да се различават от амплитудата на функционалния отговор, който предизвикват, след като рецепторите са максимално заети. Въпреки че са агонисти, частичните агонисти могат да действат като конкурентен антагонист в присъствието на пълен агонист, тъй като той се конкурира с пълен агонист за приспособяване на рецептори, което води до нетно намаляване на активацията на рецептора в сравнение с наблюдаваното при пълен агонист самотен. Клинични, тяхната полезност се извлича от способността им да укрепват несъвършените системи, като същевременно блокират прекомерната активност. Излагането на рецептора на високо ниво на частичен агонист ще гарантира, че той има постоянно, слабо ниво на активност, независимо дали неговият нормален агонист присъства на високи или ниски нива. Освен това се предполага, че частичен агонист предотвратява адаптивни регулаторни механизми, които често се развиват след многократно излагане на мощни пълни агонисти или антагонисти. Бупренорфин, частичен мугоопиоиден рецепторен агонист, се свързва със слаба морфинова активност и се използва клинично като аналгетик при управлението на болката и като алтернатива на метадона при лечението на опиоидна зависимост..

Обратни агонисти

Обратният агонист може да има ефекти, подобни на антагониста, но той предизвиква специфичен набор от последващи биологични реакции. Конститутивно активни рецептори, които проявяват вътрешна или базална активност, могат да имат обратни агонисти, които не само блокират ефектите на свързването на агониста, като класическия антагонист, но и инхибират базалната активност на рецептора. Много лекарства, класифицирани по-рано като антагонисти, сега започват да бъдат класифицирани като обратни агонисти поради откриването на съставни активни рецептори. Антихистамини, първоначално класифицирани като антагонисти на хистамин Н 1 рецепторите са класифицирани като обратни агонисти.

реверсивност

Много антагонисти са обратими антагонисти, които, подобно на повечето агонисти, ще се свържат с UNBIND рецептора със скорост, определена от кинетиката на рецептора-лиганда.

Необратими антагонисти ковалентно се свързват с рецепторна мишена и като цяло не могат да бъдат отстранени; инактивирайте рецептора за продължителността на антагонистичните ефекти се определя от скоростта на оборотите на рецептора, скоростта на синтеза на нови рецептори. Феноксибензаминът е пример за необратим алфа-блокер - ИТ постоянно се свързва с алфа-адренергичните рецептори, предотвратявайки свързването на адреналин и норепинефрин. Инактивирането на рецепторите обикновено води до понижаване на максималния отговор на кривите на агониста на дозата и отговора и се случва изместване надясно в кривата, когато има резерв от рецептори, подобни на неконкурентни антагонисти. Етапът на отстраняване в анализа обикновено прави разлика между неконкурентен антагонист и необратимо лекарство, тъй като ефектите на неконкурентен антагонист са обратими и активността на агониста ще бъде възстановена.

Необратимите конкурентни антагонисти включват също конкуренция между агонист и рецепторен антагонист, но скоростта на ковалентната връзка е различна и зависи от афинитета и реактивността на антагониста. За някои антагонисти периодът, през който те се държат конкурентно (независимо от изходната ефективност), може да бъде различен и да се асоциира свободно и да се отдели от рецептора, определен от кинетиката на рецептора-лиганда. Но след като се извърши необратимо свързване, рецепторът се деактивира и разгражда. Що се отнася до неконкурентните антагонисти и необратимите антагонисти във функционалните анализи с необратим конкурентен антагонист на лекарството, може да има изместване на кривата на log - концентрация-ефект вдясно, но като цяло като намаляване на наклона и намаляване на максимума,